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TDP-43 proteinopathyにおけるAtaxin-2の病理生化学的検討

渡辺, 亮平 筑波大学 DOI:10.15068/0002000726

2021.07.28

概要

1. 前頭側頭葉変性症とは
前頭側頭葉変性症 (frontotemporal lobar degeneration: FTLD)は、主に初老期に発症し、前頭・側頭葉が萎縮することにより特有の認知機能障害や行動障害、言語症状を呈する神経変性疾患の総称である。近年、本症の分子病理基盤および運動ニューロン病 (motor neuron disease: MND) である筋萎縮性側索硬化症 (amyotrophic lateral sclerosis: ALS)との関連が解明されつつある。本章では、FTLDの概念の変遷、疫学、症候等の臨床的事項および同症の病態における TAR DNA-binding protein of 43 kDa (TDP-43)と本研究の主要な対象である Ataxin-2 (ATXN2)の関与に関するこれまでの知見を概説する。

2. 前頭側頭葉変性症の概念の変遷
FTLD は、1892 年の Pick による初めての報告以降、その概念や用語が変遷を重ねてきているので、まずその歴史について整理する。
Pick が記載した第１例 (71 歳の男性)は、単語の理解および呼称などの言語能力の障害と人格変化を呈し、死後脳の検索で左側頭葉を中心とした萎縮が認められた [43]。現在の臨床診断分類では、後述する意味性認知症 (semantic dementia: SD)に相当すると考えられている。Pick は、その後精神症状・言語症状と前頭・側頭葉の限局性萎縮を呈する症例を計 8 例報告したが [33]、脳の検索は肉眼的観察に留まっていた。1911 年、Alzheimer は、患者脳の神経細胞内に球形もしくは楕円形の嗜銀性凝集体を発見し、Pick 球と命名した[2]。1926 年、Onariと Spatz は、前頭・側頭葉の限局性委縮と呈する 5 例について報告し、これらを Pick 病と呼ぶことを提唱した [40]。ただし、この５例中 Pick 球が認められたのは２例であった。Onari らは Pick 球の有無は臨床像に影響しないとして重視しなかったが、このことにより Pick 球を有する Pick 病と有しない Pick 病との異同について以後長く議論が続くこととなった。

1970 年代、Constantinidis らにより、Pick 球および腫脹神経細胞の有無による Pick 病の分類が提唱された [10]。これは、Pick 球と腫脹神経細胞をともに有し主に側頭葉が萎縮する A 群、腫脹神経細胞のみを有し主に前頭・頭頂葉が萎縮して錐体路・錐体外路の変性が併存する B 群、どちらもない C 群の 3 群を分けるもので、各々異なる臨床症状との相関も報告された。これにより、Pick 球の有無が臨床・病理像全般に関連しており、Pick 病が不均一な疾患群からなるとの見解が強まったが、それらをどのように臨床・病理学的に下位分類するのが適切であるかはなお不明であった。

1980 年代後半、Lund 大学と Manchester 大学が各々独立して前頭・側頭葉が萎縮する疾患の臨床病理分類を提案した後、1994 年に共同でこれらを前頭側頭型認知症 (frontotemporal dementia: FTD)と総称することを提唱した。そして、その下位分類として、前頭葉変性型、Pick 型、MND 型の 3 型を提唱し、その診断基準を示した [61]。この FTD には失語症状を呈する一群が含まれていなかったため、1996 年、Manchester 大学のグループが FTLD という上位概念を提唱し、1998年にその臨床診断基準を発表した [38]。この分類には、従来の FTD に並列して、進行性非流暢性失語 (progressive nonfluent aphasia: PNFA)と SD が加えられた。これらの臨床サブタイプはそれぞれ異なる脳部位の萎縮パターンを呈し、萎縮脳部位における機能障害に基づいた特徴的な臨床症状が出現するとされる (図 1) [67]。これらの診断基準の整備により、組織学的な Pick 球の有無にとらわれることなく、臨床的に FTLD を診断することが可能となった。

2011 年に FTLD の臨床診断基準が改定され、３つの下位分類の総称に FTD という用語を用い、従来の FTD は行動異常型 FTD (behavioral variant FTD: bvFTD)と呼ぶことが提案された [49]。ただし、本稿では、Manchester 大学のグループによる原著に従い、FTLD という用語で統一する。また、SD と PNFA は、1982年にMesulam によって提唱された原発性進行性失語 (primary progressive aphasia: PPA)の下位分類である意味型 PPA (semantic variant PPA: svPPA)と非流暢/失文法型 PPA (non-fluent/agrammatic variant PPA: naPPA)に各々相当し、本稿では用語として svPPA と naPPA を用いる [20]。

FTLD の病理学的分類については、2001 年に McKhann らが、神経細胞内封入体 (neuronal cytoplasmic inclusion: NCI) の有無とその構成蛋白質による３群の分類を提唱した。すなわち、Pick 病を中心とした tau 陽性 NCI を有する群、ubiquitin陽性 tau 陰性 NCI を有する群（FTLD, ubiquitinated type: FTLD-U）、NCI を認めない群（dementia lacking distinctive histology: DLDH）である。ただし、DLDH については、その後の検討で高感度の ubiquitin 免疫染色を行うとかなりの症例でNCIが発見されることから実は FTLD-U であることが判明した。さらに、2000 年代に、ubiquitin 陽性 tau 陰性 NCI の主要構成成分として TDP-43 と fused in sarcoma (FUS)が同定されたことにより、FTLD の主要な原因蛋白質は、tau、TDP-43、FUSの３つであることが明らかとなり、原因蛋白質に従ってそれぞれ FTLD-tau、 FTLD-TDP、FTLD-FUS と分類されるようになった (表 1) [3, 44]。FTLD の臨床診断と病理診断との関係については、svPPA はほとんどが FTLD-TDP、MND が併存する FTLD (FTLD-MND)の多くは FTLD-TDP、naPPA の多くはFTLD-tau であるが、bvFTD はいずれの病理型でも生じるため臨床像から病理診断を類推することは困難である (図 2)。

FTLD の病態を解明する上で、細胞内凝集体の形成過程を明らかにすることは 重要である。細胞内凝集体内に蓄積する蛋白質の多くには、立体構造の折り畳 みの失敗 (ミスフォールディング)が存在する。このミスフォールディング蛋白 質には重合能があり、まず少数が重合してオリゴマーになり、その後近接する 正常な蛋白質の立体構造も異常構造に変化させつつ重合し、不溶性となり凝集 する。オリゴマーは、近接する細胞同士でもシナプスなどを通じて伝播する [45]。このように一旦凝集体を形成した蛋白質は、正常構造を維持した蛋白質の量を 減らすため、本来の蛋白機能が喪失される loss-of-function を引き起こし、神経 変性が誘導されるという仮説がある。一方で、異常な凝集体は細胞毒性を有す るという toxic gain-of-function 仮説もある。恒常性の保たれた正常環境下では、ミスフォールディング蛋白質は ubiquitin-proteasome system (UPS) もしくは autopahgy-lysosomal system において適切に分解されているが [9]、この恒常性の 破綻が凝集体形成の契機となっている可能性が指摘されている [59]。凝集体形 成は FTLD を含めた多くの神経変性疾患に共通の現象であり、その背景に蛋白 質の構造変化があると想定されることから、これらはコンフォメーション病と も総称される。なお、凝集体内の蛋白質は、ubiquitin 化、リン酸化、断片化など の異常な翻訳後修飾を受けており、これらも蛋白質機能の低下、細胞内局在の 異常、凝集などに影響するとされている [45]。

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