リケラボ論文検索は、全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索できる論文検索サービスです。

リケラボ 全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索するならリケラボ論文検索大学・研究所にある論文を検索できる

リケラボ 全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索するならリケラボ論文検索大学・研究所にある論文を検索できる

大学・研究所にある論文を検索できる 「Exercise Promotes Neurite Extensions from Grafted Dopaminergic Neurons in the Direction of the Dorsolateral Striatum in Parkinson’s Disease Model Rats」の論文概要。リケラボ論文検索は、全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索できる論文検索サービスです。

コピーが完了しました

URLをコピーしました

論文の公開元へ論文の公開元へ
書き出し

Exercise Promotes Neurite Extensions from Grafted Dopaminergic Neurons in the Direction of the Dorsolateral Striatum in Parkinson’s Disease Model Rats

Torikoshi, Sadaharu 京都大学 DOI:10.14989/doctor.k23095

2021.03.23

概要

【背景】パーキンソン病は中脳黒質緻密部にあるドーパミンニューロンの選択的脱落により、線条体、特にサブタイプの一つであるA9 型ドーパミンニューロンの軸索が分布する線条体背外側部でドーパミンが枯渇することによって運動症状が引き起こされる。細胞移植治療はパーキンソン病に対する有望な治療として期待されており移植されたドーパミンニューロンの軸索が宿主の線条体、特に線条体背外側部に再分布することが重要であると考えられている。一方、運動療法は実臨床においてパーキンソン病の症状改善や病状の進行抑制に有用とされており、また、動物実験レベルにおいてもその効果が示されている。これまで幾つかの神経疾患モデル動物において細胞移植治療と運動療法を併用した場合の効果についての報告はなされているが、パーキンソン病モデル動物においてはまだその報告はないのが現状である。そこで本研究ではパーキンソン病モデルラットに細胞移植を行い、運動療法を併用することで移植細胞の生着率や軸索伸長がどのような影響を受けるかを検討した。

【方法】胎児ラット(E12.5)の中脳腹側ドーパミンニューロンを高齢かつ慢性期のパーキンソン病モデルラットの線条体に移植し、移植後の運動療法としてトレッドミルトレーニングを組み合わせた。細胞移植治療後の運動療法が及ぼす影響について組織学的検討、及び行動評価(回転運動による評価)を行った。細胞移植及び運動療法併用群、細胞移植単独群、運動療法単独群、及びコントロール群の4 つのグループで比較検討を行った。

【結果】細胞移植及び運動療法併用群では細胞移植単独群に比較して移植細胞由来ドーパミンニューロンの生着率が有意に改善し、サブタイプの一つであるA9 型ドーパミンニューロンの生着率も有意に改善した。さらに、移植片から線条体背外側部への軸索伸長も有意に促進された。回転運動による行動評価では両群において有意な差は認められなかったが、線条体背外側部への軸索伸長と行動改善には相関関係が認められた。

【考察】本研究ではパーキンソン病モデルラットに対して細胞移植治療を行った場合、運動療法を併用することで移植細胞の生着率の改善、移植片からの線条体背外側部への軸索伸長の促進が示された。一般に齧歯類では大脳皮質運動野のグルタミン酸作動性ニューロンは大脳皮質線条体回路を形成し線条体背外側部にある中型有棘神経細胞に投射する。運動療法は線条体背外側部におけるグルタミン酸作動性ニューロン軸索終末からのグルタミン酸放出を促進し、さらに中型有棘神経細胞のグルタミン酸レセプターの発現を促進するとされている。一方ドーパミンニューロン軸索終末から放出されるドーパミンは中型有棘神経細胞の発火を調整することが知られている。運動療法は大脳皮質運動野のグルタミン酸作動性ニューロン及び線条体背外側部の中型有棘神経細胞の活動性を高め、その結果、中型有棘神経細胞の発火調整のためドーパミンの必要量が増加し、それを補うため移植細胞からの線条体背外側部への軸索伸長が促進されたものと推測される。

【結論】パーキンソン病モデルラットでの細胞移植後の運動療法の併用は、移植細胞由来 A9 型ドーパミンニューロンの生着率を高め、移植片から線条体背外側部への軸索伸長を促進する。本研究の結果より、パーキンソン病に対する細胞移植治療後の運動療法の有益な効果が期待される。

この論文で使われている画像

参考文献

[1] Bjorklund A, Dunnett SB (2007) Dopamine neuron systems in the brain: An update. Trends Neurosci 30, 194-202.

[2] Wictorin K, Brundin P, Sauer H, Lindvall O, Bjorklund A (1992) Long distance directed axonal growth from human dopaminergic mesencephalic neuroblasts implanted along the nigrostriatal pathway in 6-hydroxydopamine lesioned adult rats. J Comp Neurol 323, 475-494.

[3] Thompson LH, Grealish S, Kirik D, Bjorklund A (2009) Reconstruction of the nigrostriatal dopamine pathway in the adult mouse brain. Eur J Neurosci 30, 625-638.

[4] Kirkeby A, Grealish S, Wolf DA, Nelander J, Wood J, Lundblad M, Lindvall O, Parmar M (2012) Generation of regionally specified neural progenitors and functional neurons from human embryonic stem cells under defined conditions. Cell Rep 1, 703-714.

[5] Grealish S, Diguet E, Kirkeby A, Mattsson B, Heuer A, Bramoulle Y, Van Camp N, Perrier AL, Hantraye P, Bjork- lund A, Parmar M (2014) Human ESC-derived dopamine neurons show similar preclinical efficacy and potency to fetal neurons when grafted in a rat model of Parkinson’s disease. Cell Stem Cell 15, 653-665.

[6] Cardoso T, Adler A, Mattsson B, Hoban DB, Nolbrant S, Wahlestedt JN, Kirkeby A, Grealish S, Bjorklund A, Parmar M (2018) Target-specific forebrain projections and appro- priate synaptic inputs of hESC-derived dopamine neurons grafted to the midbrain of parkinsonian rats. J Comp Neurol 526, 2133-2146.

[7] Tomlinson CL, Patel S, Meek C, Herd CP, Clarke CE, Stowe R, Shah L, Sackley C, Deane KH, Wheatley K, Ives N (2012) Physiotherapy intervention in Parkinson’s disease: Systematic review and meta-analysis. BMJ 345, e5004.

[8] Bloem BR, de Vries NM, Ebersbach G (2015) Nonpharma- cological treatments for patients with Parkinson’s disease. Mov Disord 30, 1504-1520.

[9] Tillerson J, Caudle W, Reveron M, Miller G (2003) Exercise induces behavioral recovery and attenuates neurochemical deficits in rodent models of Parkinson’s disease. Neuro- science 119, 899-911.

[10] Yoon M-C, Shin M-S, Kim T-S, Kim B-K, Ko I-G, Sung Y- H, Kim S-E, Lee H-H, Kim Y-P, Kim C-J (2007) Treadmill exercise suppresses nigrostriatal dopaminergic neuronal loss in 6-hydroxydopamine-induced Parkinson’s rats. Neu- rosci Lett 423, 12-17.

[11] Lau YS, Patki G, Das-Panja K, Le WD, Ahmad SO (2011) Neuroprotective effects and mechanisms of exercise in a chronic mouse model of Parkinson’s disease with moderate neurodegeneration. Eur J Neurosci 33, 1264-1274.

[12] Petzinger GM, Fisher BE, McEwen S, Beeler JA, Walsh JP, Jakowec MW (2013) Exercise-enhanced neuroplasticity tar- geting motor and cognitive circuitry in Parkinson’s disease. Lancet Neurol 12, 716-726.

[13] Brasted PJ, Watts C, Torres EM, Robbins TW, Dunnett SB (2000) Behavioral recovery after transplantation into a rat model of Huntington’s disease: Dependence on anatomi- cal connectivity and extensive postoperative training. Behav Neurosci 114, 431-436.

[14] Brasted PJ, Watts C, Torres EM, Robbins TW, Dunnett SB (1999) Behavioural recovery following striatal transplanta- tion: Effects of postoperative training and P-zone volume. Exp Brain Res 128, 535-538.

[15] Brasted PJ, Watts C, Robbins TW, Dunnett SB (1999) Asso- ciative plasticity in striatal transplants. Proc Natl Acad Sci USA 96, 10524-10529.

[16] Mayer E, Brown VJ, Dunnett SB, Robbins TW (1992) Striatal graft-associated recovery of a lesion-induced per- formance deficit in the rat requires learning to use the transplant. Eur J Neurosci 4, 119-126.

[17] Hwang DH, Shin HY, Kwon MJ, Choi JY, Ryu BY, Kim BG (2014) Survival of neural stem cell grafts in the lesioned spinal cord is enhanced by a combination of treadmill loco- motor training via insulin-like growth factor-1 signaling. J Neurosci 34, 12788-12800.

[18] Tashiro S, Nishimura S, Iwai H, Sugai K, Zhang L, Shi- nozaki M, Iwanami A, Toyama Y, Liu M, Okano H, Nakamura M (2016) Functional recovery from neural stem/progenitor cell transplantation combined with tread- mill training in mice with chronic spinal cord injury. Sci Rep 6, 30898.

[19] Ito T, Suzuki A, Imai E, Okabe M, Hori M (2001) Bone marrow is a reservoir of repopulating mesangial cells during glomerular remodeling. J Am Soc Nephrol 12, 2625-2635.

[20] Fjodorova M, Torres EM, Dunnett SB (2017) Transplan- tation site influences the phenotypic differentiation of dopamine neurons in ventral mesencephalic grafts in Parkin- sonian rats. Exp Neurol 291, 8-19.

[21] Dunnett SB, Bjorklund A (1997) Basic neural transplan- tation techniques. I. Dissociated cell suspension grafts of embryonic ventral mesencephalon in the adult rat brain. Brain Res Brain Res Protoc 1, 91-99.

[22] Svensson M, Lexell J, Deierborg T (2015) Effects of physical exercise on neuroinflammation, neuroplasticity, neurodegeneration, and behavior: What we can learn from animal models in clinical settings. Neurorehabil Neural Repair 29, 577-589.

[23] Funato T, Yamamoto Y, Aoi S, Imai T, Aoyagi T, Tomita N, Tsuchiya K (2016) Evaluation of the phase-dependent rhythm control of human walking using phase response curves. PLoS Comput Biol 12, e1004950.

[24] Torres EM, Dowd E, Dunnett SB (2008) Recovery of functional deficits following early donor age ventral mes- encephalic grafts in a rat model of Parkinson’s disease. Neuroscience 154, 631-640.

[25] Thompson L, Barraud P, Andersson E, Kirik D, Bjorklund A (2005) Identification of dopaminergic neurons of nigral and ventral tegmental area subtypes in grafts of fetal ventral mes- encephalon based on cell morphology, protein expression, and efferent projections. J Neurosci 25, 6467-6477.

[26] Nakao N, Frodl EM, Duan WM, Widner H, Brundin P (1994) Lazaroids improve the survival of grafted rat embry- onic dopamine neurons. Proc Natl Acad Sci U S A 91, 12408-12412.

[27] Collier TJ, Sortwell CE, Daley BF (1999) Diminished via- bility, growth, and behavioral efficacy of fetal dopamine neuron grafts in aging rats with long-term dopamine deple- tion: An argument for neurotrophic supplementation. J Neurosci 19, 5563-5573.

[28] Collier TJ, O’Malley J, Rademacher DJ, Stancati JA, Sisson KA, Sortwell CE, Paumier KL, Gebremedhin KG, Steece- Collier K (2015) Interrogating the aged striatum: Robust survival of grafted dopamine neurons in aging rats pro- duces inferior behavioral recovery and evidence of impaired integration. Neurobiol Dis 77, 191-203.

[29] Grealish S, Heuer A, Cardoso T, Kirkeby A, Jonsson M, Johansson J, Bjorklund A, Jakobsson J, Parmar M (2015) Monosynaptic tracing using modified rabies virus reveals early and extensive circuit integration of human embryonic stem cell-derived neurons. Stem Cell Rep 4, 975-983.

[30] Adler AF, Cardoso T, Nolbrant S, Mattsson B, Hoban DB, Jarl U, Wahlestedt JN, Grealish S, Bjorklund A, Parmar M (2019) hESC-derived dopaminergic transplants integrate into basal ganglia circuitry in a preclinical model of Parkin- son’s disease. Cell Rep 28, 3462-3473.e3465.

[31] Haque NS, LeBlanc CJ, Isacson O (1997) Differential dis- section of the rat E16 ventral mesencephalon and survival and reinnervation of the 6-OHDA-lesioned striatum by a subset of aldehyde dehydrogenase-positive TH neurons. Cell Transplant 6, 239-248.

[32] Grealish S, Jonsson ME, Li M, Kirik D, Bjorklund A, Thompson LH (2010) The A9 dopamine neuron component in grafts of ventral mesencephalon is an important deter- minant for recovery of motor function in a rat model of Parkinson’s disease. Brain 133, 482-495.

[33] Hintiryan H, Foster NN, Bowman I, Bay M, Song MY, Gou L, Yamashita S, Bienkowski MS, Zingg B, Zhu M, Yang XW, Shih JC, Toga AW, Dong HW (2016) The mouse cortico-striatal projectome. Nat Neurosci 19, 1100-1114.

[34] Fisher BE, Petzinger GM, Nixon K, Hogg E, Bremmer S, Meshul CK, Jakowec MW (2004) Exercise-induced behavioral recovery and neuroplasticity in the 1-methyl-4- phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine-lesioned mouse basal ganglia. J Neurosci Res 77, 378-390.

[35] VanLeeuwen JE, Petzinger GM, Walsh JP, Akopian GK, Vuckovic M, Jakowec MW (2010) Altered AMPA receptor expression with treadmill exercise in the 1-methyl-4- phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-lesioned mouse model of basal ganglia injury. J Neurosci Res 88, 650-668.

[36] Shin M-S, Jeong H-Y, An D-I, Lee H-Y, Sung Y-H (2016) Treadmill exercise facilitates synaptic plasticity on dopaminergic neurons and fibers in the mouse model with Parkinson’s disease. Neurosci Lett 621, 28-33.

[37] Steinbeck JA, Choi SJ, Mrejeru A, Ganat Y, Deisseroth K, Sulzer D, Mosharov EV, Studer L (2015) Optogenetics enables functional analysis of human embryonic stem cell- derived grafts in a Parkinson’s disease model. Nat Biotech 33, 204-209.

[38] Hicks AU, Hewlett K, Windle V, Chernenko G, Ploughman M, Jolkkonen J, Weiss S, Corbett D (2007) Enriched envi- ronment enhances transplanted subventricular zone stem cell migration and functional recovery after stroke. Neu- roscience 146, 31-40.

[39] Brundin P, Karlsson J, Emgard M, Schierle GS, Hansson O, Petersen A, Castilho RF (2000) Improving the survival of grafted dopaminergic neurons: A review over current approaches. Cell Transplant 9, 179-195.

[40] Hagell P, Brundin P (2001) Cell survival and clinical out- come following intrastriatal transplantation in Parkinson disease. J Neuropathol Exp Neurol 60, 741-752.

[41] Cohen AD, Tillerson JL, Smith AD, Schallert T, Zigmond MJ (2003) Neuroprotective effects of prior limb use in 6- hydroxydopamine-treated rats: Possible role of GDNF. J Neurochem 85, 299-305.

[42] Tajiri N, Yasuhara T, Shingo T, Kondo A, Yuan W, Kadota T, Wang F, Baba T, Tayra JT, Morimoto T (2010) Exercise exerts neuroprotective effects on Parkinson’s disease model of rats. Brain Res 1310, 200-207.

[43] Real CC, Ferreira AF, Chaves-Kirsten GP, Torrao AS, Pires RS, Britto LR (2013) BDNF receptor blockade hinders the beneficial effects of exercise in a rat model of Parkinson’s disease. Neuroscience 237, 118-129.

参考文献をもっと見る

全国の大学の
卒論・修論・学位論文

一発検索!

この論文の関連論文を見る