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The MEK Inhibitor Trametinib Suppresses Major Histocompatibility Antigen-mismatched Rejection Following Pancreatic Islet Transplantation

Tada, Seiichiro 京都大学 DOI:10.14989/doctor.k23079

2021.03.23

概要

【背景】膵島移植は1 型糖尿病に対する低侵襲組織移植である。免疫抑制療法の進歩で治療成績は改善しているものの、現行の免疫抑制剤はいずれも膵島毒性を有しており、膵島移植後の長期成績の改善には新規免疫抑制療法の開発が望まれる。分子標的治療薬 MEK(mitogen-activated protein kinase)阻害剤は抗ウイルス作用を温存したままアロ反応性 T 細胞を選択的に抑制し、また PPARγ機能の制御により耐糖能の改善をもたらすことがこれまでに報告されている。今回、MEK 阻害剤の膵島移植への応用について検証した。

【方法】Streptozotocin 投与により誘導した糖尿病モデルマウス(C57BL/6:H-2b)に対して、MHC 不適合マウスから採取した膵島(BALB/c:H-2d)を経門脈的に移植し、移植後28 日目まで MEK 阻害剤トラメチニブ(0.1mg/kg または 0.3mg/kg)を 1 日 1 回経口投与した。移植後のグラフト生着は血糖測定により評価した。移植後7 日目のグラフト機能をグルコース負荷試験で評価を行った。また、移植後7 日目においてグラフトへのリンパ球浸潤を組織学的に評価するとともに、フローサイトメトリーで肝臓内および脾臓内のT リンパ球サブセットを解析した。さらに移植後の肝臓内の炎症性サイトカインの発現量を定量的 PCR法により評価した。in vitro で膵島に対する MEK 阻害剤の毒性試験(Viability とインスリン分泌能)を実施した。

【結果】トラメチニブ投与(0.1mg/kg, 0.3mg/kg)によりVehicle 投与群と比べグラフト生着期間が有意に延長した(P=0.0007, P=0.005)。また、トラメチニブ投与による死亡率の増加はみられず、移植後の体重は安定して増加した。移植後のグルコース負荷試験において、トラメチニブ投与群は未処置の健常なマウスとほぼ同等のグルコース応答性を示し、グラフト機能も維持されていた。また、トラメチニブ投与群のグラフトへのリンパ球浸潤が組織学的に抑制されていることを確認した(P<0.05)。フローサイトメトリーでは、トラメチニブ投与群では肝臓内の Effector memory CD4+ T cell が用量依存的に抑制され (P<0.05)、一方でNaïve CD4+ T cell は肝臓内において用量依存的に増加した(P <0.01)。トラメチニブ投与群では、肝臓内の IL-2, TNF-α, IFN-γの発現量が抑制され(P<0.001, P<0.05, P<0.01)、一方で、IL-4, IL-10 の発現量は増加した(P<0.05, P=0.20)。トラメチニブ存在下で 24 時間培養した膵島は、薬剤濃度に関わらず viability およびインスリン分泌能が保たれていることを示した。

【結語】トラメチニブはアロ反応刺激によるnaïve CD4 T 細胞の機能的分化を抑制することに加え、移植された局所での炎症性サイトカインを制御することで、同種異系統の膵島移植に対する拒絶反応を抑制することを示した。従来の免疫抑制剤とは異なり膵島への傷害作用が少ないトラメチニブは、膵島移植後の免疫抑制療法の継続を可能とし、長期的な治療成績を向上させるために有望な治療選択肢の一つとなりうる。

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