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γ-アミノ酪酸（GABA）を利用した哺乳類精子機能制御法の開発に資する研究

倉田 笙平 東北大学

2022.03.25

概要

世界的に食肉の需要は上昇しており[1]、生産増加が求められている。そのために家畜の育成効率の向上などによる生産性の増加が求められているが、まず安定的および効率的に産仔を得る必要がある。そして近年、欧米各国や日本において食肉の生産における人工授精の占める割合が増加している[2]。そのため、人工授精における受精・受胎率の向上が求められており、より効率的な繁殖のために、精子機能の制御・向上が必要であると考えられる。

哺乳類精子は射精後すぐの状態では受精する能力を獲得していないため、すぐには受精できず、雌性生殖器を通過中に、受精に向け、受精能力を獲得する必要がある[3]。雌性生殖器中で精子は、雌性生殖器から分泌されている神経伝達物質、酵素、イオンといった様々な因子に曝され[4]、精子タンパク質チロシンリン酸化や精子細胞膜のコレステロール除去などのプロセスを経て、受精能力を獲得する[5, 6]。これまでに、セロトニン[7]、グルタミン酸[8]、ドーパミン[9]、ニューロテンシン[10, 11]、アセチルコリン[12] など中枢神経系で作動すると考えられている神経伝達物質の受容体の哺乳類精子上の発現が報告されており、これらの受容体はリガンドの結合により刺激され、精子機能の制御に関与していると考えられている[9-14]。しかし、これら精子機能に影響を及ぼす神経伝達物質の内、ドーパミン、グルタミン酸等は細胞毒性が報告されており[15, 16]、また、セロトニン、ニューロテンシン等は非常に高価であるため、人工授精への応用は困難であると思われる。それに対し、神経伝達物質の一つであるγ-アミノ酪酸（GABA）は非常に安価であり、高い安全性が知られているため[17]、畜産ひいては人工授精への応用へ有用性が高いと考えられる。

GABA は哺乳類の脳など脊椎動物の中枢神経系において、広範囲に分布する抑制性神経伝達物質の一つである[18, 19]。GABA シグナルは細胞膜の受容体を介して細胞中に取り込まれ、哺乳類では、A, B, C の 3 つのタイプの GABA 受容体があることが知られている[20]。GABAA 受容体はイオンチャネル型受容体であり、活性化により塩化物イオンチャネルを開口させる。また、アンタゴニストのビククリンにより阻害されるなどの効果が分かっており[21]、アゴニスト、アンタゴニストは各種薬剤としても利用されている[22, 23]。GABAB 受容体は G タンパク質共役型受容体であり、G タンパク質を介して、カリウムチャンネル等と共役している。アンタゴニストはPhaclofen であり、アゴニストの Baclofen により活性化される[24]。GABAC 受容体は、GABAA 受容体と同様にイオンチャネル型受容体であり、5 つのρサブユニットから形成される。しかし薬理学的には、GABAC 受容体はビククリンや benzodiazepine、barbiturates といった多くの GABAA 受容体に影響を与える物質に制御されないことが報告されている[25]。

GABA は中枢神経系以外にも、様々な非神経組織に存在して、その組織特有の生理機能を有していると考えられており、GABA および GABAergic システムの発現は末梢組織でも報告されている[26, 27]。GABA はグルタミン酸からグルタミン酸デカルボキシラーゼ (Glutamate decarboxylase : GAD)により生成され [28]、GAD は２つのアイソフォームをもち、それぞれ GAD67、 GAD65 と呼ばれている[29]。GAD67 は精巣で、 GAD65 は卵管での発現が知られており[30, 31]、ラットの雌雄生殖器、ヒトの精液で GABA の検出が報告されている[32, 33]。いままで、ヒト精子における GABAA 受容体の発現[34]、ヒトやウシおよびラットの精子にて GABA が先体反応を促進することが報告されているが[35-37]、家畜生産性の向上に向け、GABA を用いた精子機能の制御による人工授精の受胎率の向上への試みは未だになされていない。

以上より、人工授精への応用を見据え、GABA 受容体の発現と GABA 濃度の哺乳類精子への影響解析を行い、GABA を利用した精子機能制御の有用性の検討は受精ならびに受胎性制御機構の理解に貢献し、同時に生産性の向上に貢献することが期待できると考えられる。本研究の目的は家畜の生産性の向上に貢献するため、γ-アミノ酪酸（GABA）を利用した精子機能制御法を開発することである。本研究の構成については、まずはモデル動物として検討が安価で容易であるマウスを用い、精子機能に対する GABA の影響を解明するために、第 2 章にて、マウス精子における GABA 受容体の発現および雌側における GABA 発現を検討した。続いて第 3 章にて、GABA がマウス精子機能に及ぼす影響を検討した。その後、第 4 章にて、実際の畜産動物であるブタにおいて、GABA を利用した精子機能制御を検討した。

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参考文献

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