静脈麻酔から覚醒後の悪心・嘔吐におけるラット延髄最後野のドーパミン神経とセロトニン神経の関与 : 行動薬理学実験及び脳マイクロダイアリシス法による検討

概要

全身麻酔薬は，本来の麻酔作用以外に循環抑制，呼吸抑制，肝・腎毒性，術後の悪心・嘔吐 （postoperative nausea and vomiting; PONV）などといった多くの副作用がある．PONV は， 術後 24 時間から 48 時間以内に発生する不快症状であり，最も頻度の高い術後合併症の一つで ある．PONV において麻酔関連要因は非常に重要な因子である．全身麻酔薬の中でも特に揮発 性麻酔薬は PONV 危険因子とされており，PONV リスクの高い患者に対しては静脈麻酔薬の使 用が推奨されている．その一方で，静脈麻酔薬のケタミンやエトミデートにも臨床的に問題とな る副作用として悪心・嘔吐が報告されている．しかし，これらの静脈麻酔薬が引き起こす悪心・ 嘔吐に関してはあまり検討されておらず，その詳しいメカニズムは未だによくわかっていない．

延髄最後野（area postrema; AP）は血液脳関門を欠いているため，常に脳脊髄液と血液中の 催吐物質が直接作用する．AP に存在するドーパミン受容体（DAD2）やセロトニン受容体（5- HT3）は嘔吐に強く関与しているとされる．過去の報告から，悪心・嘔吐の発症に AP と DA 及 び 5-HT との関与が示唆されているが，全身麻酔薬と AP における DA 神経と 5-HT 神経との関 係はよくわかっていない．また，脳マイクロダイアリシス法を用いて経時的に AP の DA 量や 5- HT 量を調べている報告はこれまでに存在しない．

そこで，今回我々は，悪心・嘔吐の発現が高い静脈麻酔薬であるケタミンとエトミデート，悪 心・嘔吐の発現が低いペントバルビタールについて，ラットを使用し，カオリン異食行動実験に よって悪心・嘔吐評価を行い，脳マイクロダイアリシス法を用いて AP における DA 及び 5-HT 量の経時的変化を測定することで，3 つの薬剤が引き起こす悪心・嘔吐反応に AP の DA 受容体 及び 5-HT 受容体が関与しているのかどうか検討した．

今回の研究で，ラットの動物モデルを用いて，静脈麻酔薬であるケタミン及びエトミデート誘 発性 PONV の発現を観察した．ケタミンは麻酔覚醒後早期，エトミデートは覚醒後時間が経っ てから PONV を発現した．ケタミン誘発性嘔吐には延髄最後野での DAD2受容体刺激の関与が 示唆された．エトミデート誘発性嘔吐には AP の 5-HT システムが関与している可能性はある が，それは 5-HT3 や 5-HT4 受容体を介するものではなかった．エトミデート誘発性嘔吐が選択 的 DAD2 受容体拮抗薬により抑制されたことから，AP や末梢神経において，5-HT 神経と相互 作用する DA 神経が存在し，それらの神経刺激がエトミデート誘発性嘔吐に関与している可能 性がある．