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Propranolol Attenuates Late Sodium Current in a Long QT Syndrome Type 3-Human Induced Pluripotent Stem Cell Model

Hirose, Sayako 京都大学 DOI:10.14989/doctor.k23423

2021.07.26

概要

先天性QT延長症候群 (long QT syndrome: LQT)は心電図上のQT間隔延長を特徴とし、多形性心室頻拍により失神や突然死を引き起こす遺伝性不整脈疾患である。現在、15 以上の原因遺伝子が報告されているが、心臓 K+チャネルをコードするKCNQ1（LQT1 型）、KCNH2（LQT2 型）、心臓Na+チャネルをコードするSCN5A（LQT3 型）が、約90%以上を占める。LQT1 型および2 型では、主に運動や情動ストレスが致死性不整脈発症のトリガーであり、β遮断薬が心イベントのリスク低下に有効である。一方、LQT3 型では、主に安静時に心イベントが生じるため、交感神経刺激を抑制するβ遮断薬の薬効に関しては見解が一致していなかった。近年、大規模多施設研究により、LQT3 の女性におけるβ遮断薬の心イベントリスク低下効果が報告された。しかし、その詳細な作用機序に関しては不明である。

本研究では、LQT3に対するβ遮断薬の不整脈抑制効果の機序を明らかにするために、LQT3 患者由来iPS 細胞モデルを用いた検討を行った。心室頻拍の再発に対してβ遮断薬（プロプラノロール）が有効であったLQT3 症例（SCN5A p.N1774D ヘテロミスセンス変異）よりiPS 細胞を樹立し、分化心筋細胞を用いて電気生理学的機能解析を行った。パッチクランプ法を用いた活動電位記録では、健常人由来の分化心筋細胞（Control）と比較して、患者由来分化心筋細胞（N1774D）では有意に活動電位持続時間が延長し、QT 延長症候群の表現型を示していた（90%再分極活動電位持続時間（APD90）: N1774D: 440 ± 37 ms, Control: 272 ± 22 ms; p < 0.01)。また、Na+チャネル電流解析では、N1774D チャネルのキネティクスに関して、50%活性化電位が 13 mV 過分極側にシフトしており、機能亢進の所見を認めた。LQT3 における再分極遅延の主たる原因である遅延Na+電流に関しては、N1774D において有意な増加を認め（late/peak Na+電流比, N1774D: 0.47 ± 0.04 %, Control: 0.04 ± 0.01 %; p< 0.0001）、患者における QT 延長所見に合致する所見であった。次に、N1774D におけるプロプラノロールの効果を検討した。プロプラノロール5 µM 投与後、有意なAPD 延長の改善（APD90: 投与前: 440 ± 37 ms, 投与後: 332 ± 37 ms; p < 0.01）、および遅延 Na+電流の増加の抑制効果が見られた（late/peak Na+電流比: 24.7 ±4.8 %減少）。続いて、N1774D に対するプロプラノロールの遅延Na+電流抑制効果が、βアドレナリン受容体シグナルを介するかを検討するために、G タンパク質阻害薬である GDPβs を用いた実験を行った。GDPβs 1 mM 存在下においても、プロプラノロール5 µM 投与にてN1774D の遅延Na+電流は有意に減少し（late/peak Na+電流比: 30.9 ± 6.9 %減少）、遅延Na+電流減少の程度はGDPβs の有無にかかわらず同程度であった ( p = 0.48)。本結果より、プロプラノロールの遅延Na+電流抑制効果に関して、主にはβアドレナリン受容体を介さず、直接Na+チャネルを抑制している可能性が示唆された。

LQT3 患者由来 iPS 細胞モデルを用い本研究結果は、プロプラノロールの遅延Na+電流抑制機序に新たな知見を加え、患者診療に寄与し得るものと考えられる。

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