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Noninvasive evaluation of GIP effects on β-cell mass under high-fat diet

Kiyobayashi, Sakura 京都大学 DOI:10.14989/doctor.k24200

2022.09.26

概要

【背景と目的】高脂肪食(HFD)を特徴とする食の欧米化に伴い、本邦では肥満・過体重を有する患者が急増し、軽微な肥満であっても糖尿病を発症し得ることが知られている。Glucose-dependent insulinotropic polypeptide(GIP)は、糖や脂質の摂取により腸管内分泌K細胞から分泌されるインクレチンであり、インスリン分泌亢進を介した作用と脂肪組織に発現するGIP受容体への作用を介してHFD摂取時の肥満とインスリン抵抗性形成に関与する。しかしGIPの膵β細胞へ及ぼす影響については未だ議論がある。また糖尿病の主要な病態である膵β細胞からのインスリン分泌低下において、膵β細胞量の減少は重要な要因と考えられ、膵β細胞量の変化を縦断的に把握することは新たな糖尿病治療戦略につながり得る。しかし膵β細胞量に関するこれまでの知見は、剖検や手術で切除した膵臓を用いた横断的研究に基づいており、膵β細胞量の非侵襲的な定量は困難であった。近年、膵β細胞に高発現するGlucagon-likepeptide-1受容体に特異的に結合するexendin-4を基本骨格としインジウム(111In)で標識した111In-exendin-4プローブを用い、single-photon emission computed tomography/computed tomography (SPECT/CT)による複数の糖尿病モデルマウスでの膵β細胞量の非侵襲的・経時的な観察が試みられてきた。本研究では、111In-exendin-4SPECT/CTにより、HFD負荷による肥満誘導過程における膵β細胞量の変化を経時的に評価し、さらにGIP欠損マウス(GIP-GFPknock-inホモマウス:GIP-/-)を用いることで、HFD下でのGIP分泌と膵β細胞量との時相的関係性を検討した。

【方法】6週齢の野生型(WT)マウスとGIP-/-マウスを、各々、通常食投与群(WT+CFD群、GIP-/-+CFD群)と45%HFD投与群(WT+HFD群、GIP-/-+HFD群)に分け、6、10、16週齢で耐糖能評価や体脂肪量解析と併せて111In-exendin-4SPECT/CTを撮像した。また16週齢時に、摘出した膵臓の免疫組織学的評価を行った。

【結果】WT+HFD群は他3群と比較して、10週齢以降有意な体重増加、有意なGIPの高値および著明な脂肪蓄積を認めた。111In-exendin-4SPECT/CTの撮像結果では、10、16週齢時ともにWT+HFD群はWT+CFD群と比較し有意に高い膵RI集積値を認めた。一方、GIP-/-+HFD群は、WT+CFD群と比較し16週齢時で高い膵RI集積値を認めた。WT+HFD群とGIP-/-+HFD群との比較では、10、16週齢時ともにWT+HFD群で有意に高い膵RI集積値を認めた。16週齢時のインスリン免疫染色により算出した膵β細胞量の評価では、WT+HFD群はWT+CFD群に比べ有意に高く、またGIP-/-+HFD群もWT+CFD群に比べ有意に高かった。WT+HFD群とGIP-/-+HFD群との比較では、WT+HFD群で有意に高い膵β細胞量を認め、16週齢時の111In-exendin-4SPECT/CTにおける膵RI集積値と同様の傾向を示した。膵β細胞におけるKi67陽性率は、WT+HFD群とGIP-/-+HFD群で有意差はなかった。一方、TUNEL陽性率はWT+HFD群と比較して、GIP-/-+HFD群で有意に高かった。

【考察】111In-exendin-4SPECT/CTを用いることで、HFD負荷による肥満誘導過程での膵β細胞量の増大を経時的に観察することができ、さらにこの結果は免疫組織学的評価によって裏付けられた。またGIP-/-マウスの膵β細胞量を経時的に観察することで、GIPが膵β細胞保護効果をもつことが明らかになった。HFD下においてGIP-/-マウスは、WTマウスと比較して膵β細胞量増大が緩やかであり、TUNEL陽性率の結果から考えると、GIPはHFD下において膵β細胞に対して抗アポトーシス作用をもつことが示唆された。

【結語】111In-exendin-4SPECT/CTは、HFD下におけるGIP分泌の有無による膵β細胞量の経時的変化の違いを非侵襲的に評価することが可能である。

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