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ATP 濃度依存性低減を指向した分子設計に基づく新規経口Cdc7 阻害薬の合成研究

倉澤, 修 東京大学 DOI:10.15083/0002006153

2023.03.20

概要

審査の結果の要旨
氏名

倉澤

修

倉澤 修は「ATP 濃度依存性低減を指向した分子設計に基づく新規経口 Cdc7 阻害薬の合成研究」
を論文題目とし、以下の研究をおこなった。

抗悪性腫瘍薬の研究開発は、20 世紀半ばの細胞障害性抗がん剤に始まり、ゲノム解析の進展に
伴い腫瘍の分子を標的とした分子標的薬へと進展した。近年では免疫関連分子を標的とした薬剤へ
開発対象が広がっている。種々のがんにおいて高発現している Cdc7 は、DNA 複製期(S 期）におい
て、MCM2 をリン酸化し DNA 複製を制御する Ser/Thr キナーゼである。siRNA を用いた Cdc7 の発
現阻害により p53 正常細胞においては G1 期停止、p53 変異がん細胞においては S 期におけるアポ
トーシスを誘導することが示されていることから、Cdc7 阻害薬には従来の細胞障害性抗がん剤と比
較して副作用の軽減、また幅広い固形がんへの適用が期待される。研究開始時点において、HTS で
は良好なヒット化合物は得られなかったが、Nerviano 化合物(1)の報告例が存在した（図 1）
。Nerviano
化合物(1)は、酵素阻害評価系で nM オーダーの
活性(Cdc7 酵素阻害活性 IC50 = 2 nM)を有し、担

p53野生型
繊維芽細胞

p53変異
がん細胞

O

癌マウスモデルにおいて経口投与で薬効を示
す。しかしながら複数のキナーゼ活性を阻害す

N

ること、 また比較的細胞系活性が低く、高い

H 2N

薬剤暴露量を必要とすることから潜在的にオ

G1 arrest
(stasis)

F
Nerviano Cdc7 inhibitor (1)
Cdc7: IC50 = 0.002 +/- 0.001 uM
Cdk9: IC50 = 0.028 +/- 0.004 uM
A2780: IC50 = 0.5 uM

れ、後に臨床試験まで進むも、Proof Of Concept
複製再開

し、研究を行った。

HN
Pro135

ェン系 Cdc7 阻害薬の
デザイン
Cdc7 とアミノ酸相

O

NH

S

Leu137

Ra Rb
O

O

Lys90

Met134

O

【本論】
（１）新規縮合チオフ

N

アポトーシス

図1. Cdc7阻害薬の作用様式とNerviano社Cdc7阻害薬(1)

Cdc7 阻害薬のリード創出と臨床応用に適用可
能な薬剤の創出を指向

O

H

N

NH

S

H
O

N
H

DNAダメージ蓄積

フターゲット効果を惹起する懸念点が危惧さ

(POC)や薬効の報告はなされていない。そこで、

NH
N

Het
OH
Asp196

Rd
Rc
Solvent-exposed
region

Ra

Rb

[A]

O
NH

N
Rc

S
Rd

N
N
H

NH
Me
Me

5
Cdc7: IC50 = 26 nM
ROCK1: IC50 = 90 nM

図2. ファーマコフォアモデルの作成と縮合チオフェン系Cdc7阻害薬のデザイン

同性が高い CK2 タンパク質結晶を利用して、Cdc7 ホモロジーモデルを作成し、Nerviano inhibitor (I)
の ATP ポケットへの結合様式を推定し、ファーマコフォアモデルを構築した（図２）。privileged

structure としての有用性を期待して、過去の GPCR 拮抗薬研究で用いられていた縮合チオフェン骨
格を Cdc7 阻害薬に適用し、特徴的な水素結合形成に加え、ゲートキーパーアミノ酸の Met134 との
S-S 相互作用の付与を期待し、かつ溶媒への露出面にさまざまな置換基導入が可能な、硫黄原子の
位置の異なる縮合チオフェン骨格[A]をデザインした。予備検討の結果、5 に 10-8M オーダーの Cdc7
酵素阻害活性を確認した。一方でキナーゼパネル（46 キナーゼ）試験の結果、5 は ROCK1 に対し
ても同等の阻害活性を示した。また硫黄原子が Met134 側を向く配置が活性および選択性の面で比
較的好ましいという構造活性相関情報を明らかにした。

（２）ATP 濃度依存性低減を指向したリード化合物の探索
細胞内に存在する内在的な高濃度の ATP に打ち勝つ強固な水素結合能の形成と Cdc7 に対する適
切な空間充填を指向して、1)ピラゾール環をヒンジ結合部位に用いることで二本の水素結合を形成、
2)水素結合の保護効果を期待し、ピラゾール環へ水分子の影響を低減しうる置換基の導入。
3)Lys90-Asp196 塩橋部位へ水素結合を追加するための塩基性部位の導入、4)Cdc7 の ATP ポケット
に最適な空間充填、また塩橋部位との水素結合保護効果を期待したかさ高い構造の導入、という最
適化戦略を立案し実行した（図３）。チエノピリミジン誘導体の合成を実施し、生物活性評価を進
めたところ、ヒンジ部位にメチルピラゾール基、また塩基性部位としてピロリジノメチル基を有す
る 16c に、10-10M オーダーの Cdc7 酵素阻害活性と、Cdk2/cycE および ROCK1 に対して、それぞれ
14000 倍, 200 倍の選択性を確認した。colo205 ヒト結腸癌細胞株を用いて細胞系活性を評価したと
ころ、酵素阻害活性値と比較して減弱してはいるものの、MCM2 リン酸化阻害活性(IC50 = 250 nM)
および細胞増殖阻害活性(EC50 = 1100 nM)が認められた。16c の酵素阻害活性における ATP 濃度の影
響を評価したところ、ATP 濃度の影響を受けにくい性質(ATP 濃度依存性の低減）が認められ、さら
にヒンジ結合部位の構造活性相関情報を明らかにすることにより、本戦略の有効性を確認した。

Pro135

O
N H
Leu137

Met134

N

Lys90

S
H

N
N

S

O

N

H
NH

O

H
O

H
N

O
OH

HN
N

Asp196

S

NH
N

N

16c
pyrazole to make two hydrogen bondings
substituent to shield hydrogen bondings from water
amine moiety to make additional hydrogen bond
bulky moiety to fit to protein and to shield hydrogen bondings from water

Cdc7: IC50 = 0.70 nM (ATP 1 µM, preincubation 10 min)
Cdc7: IC50 = 1.70 nM (ATP 50 µM, preincubation 60min)
Cdk2/cycE: IC50 >10000 nM
ROCK1: IC50 = 140 nM
pMCM2: IC50 = 250 nM
COLO205: EC50 = 1100 nM

図3. 推定結合様式に基づく分子設計とATP濃度依存性が低減されたリード化合物創出

（３）細胞系活性と選択性の向上を指向した構造最適化
さらに細胞系活性の向上を図るため、塩橋との水素結合をより強固にするべく、環状アミン直結
構造として、塩基性部位のコンホメーションを固定化する戦略を立案した（図４）。検討を進めた
ところ、
(2S)-ピペリジニル構造を有する 18d に、
大幅に向上した細胞系活性を確認した(pMCM2: IC50
= 36 nM, EC50 = 130 nM）
。18d は高濃度 ATP(50 uM)存在下においても低濃度 ATP(1 uM, Km)存在下

と同等の Cdc7 阻害活性を示し、本最適化戦略の有効性が裏付けられた。また 18d はキナーゼパネ
ル（>300 キナーゼ）試験で他のキナーゼ全般に高い選択性を示した。さらに経口投与における担が
んマウスモデルにおいて、PD および抗腫瘍活性を確認し、18d を精査候補化合物として選定した。
O

O

H

NH
N

N

N

NH
N

H
O

H

S

HN
N

Lys90

18d

OH

HN

Cdc7: IC50 = 0.44 nM (ATP 1 µM, preincubation 10 min)
Cdc7: IC50 = 0.41 nM (ATP 50 µM, preincubation 60min)
Cdk2/cycE: IC50 = 6500 nM
ROCK1: IC50 = 420 nM
pMCM2: IC50 = 36 nM
COLO205: EC50 = 130 nM
High selectivity over other kinases
in vivo anti-tumor activity

Asp196

Ring formation to restrict
conformation

図4. 推定結合様式に基づく最適化戦略および細胞系活性と選択性の向上

（４）新規経口 Cdc7 阻害薬 TAK-931 の創製
精査試験を進めるにつれ、18d のホルムアルデヒドアダクト体 27 が各種生物試験下や製剤化検
討中に検出され、開発へ支障があることが判明した（図５）
。
O

アダクト形成を回避
する方策として、塩基性

S

HN
N

O
NH

N

部位のビシクロ化戦略

H
N

+

HCHO

HN
N

S
N

N

+ H 2O

H

27

18d

を立案した（図６）
。ビ

N

図5. 水溶液中でのホルムアルデヒドアダクトの形成

シクロ化は、よりコンホ

メーションを固定化する方策でもあることから、活性および選択性の向上の可能性も期待し、検討
を進めた。その結果、いずれのビシクロ化合物も 18d より優れた Cdc7 酵素阻害活性を示し、コン
ホメーションを固定化した

O

18i や窒素原子上の水素を

Lys90

有さない 26b において、ホ

O

ルムアルデヒドアダクトが

NH

検出されないことを確認し

N

H

N

N

O
H

HN
N

H
OH
Asp196

た。
高濃度 ATP 下での Cdc7
酵素阻害活性および細胞系
活性を評価し、最良のプロ
フ ァ イ ル を 示 し た 26b

bicyclization to avoid risk of
formaldehyde adduct
formation

S

NH
N

N
26b (TAK-931)
Cdc7: IC50 = 0.26 nM (ATP 1 µM, preincubation 10 min)
Cdc7: IC50 = 0.54 nM (ATP 50 µM, preincubation 60min)
Cdk2/cycE: IC50 = 6300 nM
ROCK1: IC50 = 430 nM
pMCM2: IC50 = 17 nM
COLO205: EC50 = 81 nM
No formaldehyde adduct formation

図6. 推定結合様式に基づく回避戦略とTAK-931の創製

(TAK-931)を精査候補化合物として選定するに至った。
既知の Cdc7 結晶構造(4F9C)と化合物 26b のドッキングモデルを作成し、結合様式を解析した（図
７）
。その結果、化合物 26b は Cdc7 に対して、合理的に複数の水素結合を形成している様子が観測
され、ヒンジ結合部位のメチル基およびキヌクリジン環の炭素鎖は溶媒側に位置し、重要な水素結

合の保護に寄与していると推定された。選択性に関する考察を行うべく、ROCK1 とアミノ酸配列
相同性が高い ROCK2 と化合物 26b の共結晶を取得し、構造解析した。その結果、キヌクリジン部
位の電子密度は不明確であり、 すなわちキヌクリジン窒素原子は水素結合を未形成であった。ま
た、ヒンジ結合部位のメチル基は蛋白奥側に位置し、水素結合の保護に寄与しえない結合様式であ
った。以上の三次元構造情報は、化合物 26b の強力な Cdc7 酵素阻害活性および高濃度 ATP 条件に
おける活性低減効果の構造的な要因、また ROCK1 を含めた他のキナーゼに対する高い選択性を説
明しうるものである。

N

135

M 134
L
H
N
N

N H
L

4.0 A

H

H
H

N H

137
N

Docking model of 26

N

90

N

A

H

196

i h Cdc7 cr s al s r c re (4F9C)
M 169

G 170

N H

H
N
N

5.9 A

N H

M 172

A

232

H

N

Co-cr s al da a of 26 (6P5P) bo nd o ROCK2

図 . 化合物

の結合様式

倉澤 修は、新規経口 Cdc7 阻害薬の創出を指向した戦略を立案し以下の様に実施した。Cdc7 ホ
モロジーモデルに対する Nerviano 化合物(1)の結合様式を推定し、privileged structure としての有用
性を期待し、縮合チオフェン誘導体を着想した。さらに細胞内高濃度 ATP に打ち勝つ強固な水素結
合能と Cdc7 に対する高選択性の獲得を指向した最適化戦略を立案した。検討を進め、ヒンジ部位
の構造と、高濃度 ATP による活性低下の低減という ATP 拮抗型阻害剤として希少な性質について
の構造活性相関情報を明らかにした。さらに、塩基性部位のコンホメーションを固定化する戦略を
進め、大幅に向上した細胞系活性を示す(2S)-ピペリジン誘導体 18d を見出した。18d の高いキナー
ゼ選択性と、経口投与における担がんマウスモデル抗腫瘍性活性の確認に成功した。しかしながら、
新たにホルムアルデヒドアダクト形成の課題を有することが判明し、アダクト形成を回避する方策
として、塩基性部位のビシクロ化戦略を立案し、検討を進めた。その結果、さらに細胞系活性が向
上し、ホルムアルデヒドアダクト形成を回避した 26b を見出すことに成功した。26b は後の精査試
験を経て、開発化合物 TAK-931 として臨床試験で評価中である。フェーズ 1 試験での用量依存的な

薬剤暴露と良好な PK/PD 相関を伴う PD 抑制効果、また忍容性と初期の臨床徴候についての速報が
ASCO national meeting 2018 (J. Clin. Oncol. 36, no. 15_suppl (May 20, 2018) 2506-2506)で報告されてい
る。
以上の結果から、本研究は、privileged structure とファーマコフォアモデルからデザインした骨格
を基に、細胞内高濃度 ATP に打ち勝つ強固な水素結合能の形成と Cdc7 に対する適切な空間充填を
指向して立案した最適化戦略が、臨床応用に適用可能な新規経口 Cdc7 阻害薬の創出に有用な方法
論であることを示した。

以上の業績は、メディシナルケミストリーにおける分子設計指針を整理・提案するものであり、
その実効性を示し、薬科学の進歩に有意に貢献するものである。
よって本論文は博士（薬科学）の学位に値するものと判断する。

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