リケラボ論文検索は、全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索できる論文検索サービスです。

リケラボ 全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索するならリケラボ論文検索大学・研究所にある論文を検索できる

リケラボ 全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索するならリケラボ論文検索大学・研究所にある論文を検索できる

大学・研究所にある論文を検索できる 「側鎖による三環性骨格制御を基盤とする新規PPARγ作動薬の創製研究」の論文概要。リケラボ論文検索は、全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索できる論文検索サービスです。
リケラボ

コピーが完了しました

URLをコピーしました

論文の公開元へ論文の公開元へ
書き出し

側鎖による三環性骨格制御を基盤とする新規PPARγ作動薬の創製研究

山本, 圭介 北海道大学

2020.03.25

概要

PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor) γ は核内受容体スーパーファミリーの一つであり、リガンド依存的に標的遺伝子の転写活性を調節することにより、末梢のインスリン感受性、脂肪前駆細胞から脂肪細胞への分化誘導などを制御している。1,2,3 PPARγ は、同じく核内受容体であるレチノイド X 受容体 α とヘテロ 2 量体を形成し、下流制御遺伝子のプロモーター領域に存在する DNA 応答配列に結合、転写因子として働くことが知られている。4

これまでに様々な PPARγ 作動薬が開発されている。チアゾリジンジオン (TZD) 誘導体である ピオグリタゾンやロシグリタゾンを含む代表的な PPARγ 作動薬の構造を Figure 1 に示す。 5,6,7,8,9,10,11,12,13 これら PPARγ 作動薬は 2 型糖尿病の治療薬として有用であることが示されている。 PPARγ 作動薬はアディポサイトプロテイン 2 (aP2)、 アディポフィリン (adfp)、アディポネクチ ンなどの脂肪関連分子群の遺伝子の転写を活性化し、脂肪前駆細胞から脂肪細胞への分化を誘導 する。14,15,16 例えば、ロシグリタゾンなどによるマウス線維芽細胞様細胞株 3T3-L1 の脂肪細胞へ の分化誘導がよく知られている。17,18,19

上記のような PPARγ 活性化に基づく脂肪前駆細胞の分化誘導作用と同様に、PPARγ 作動薬は低分化がん細胞の分化誘導を促進すると考えられている。例えば、PPARγ 完全作動薬である TZD 誘導体エファツタゾン (CS-7017, Figure 1) が、未分化甲状腺がん20、非小細胞肺がん21、すい臓がん 8 など種々のがん細胞に対して分化誘導作用を示す可能性が報告されている。未分化甲状腺がん細胞株 DRO にエファツタゾン約 1 nM を添加すると、DRO 細胞株のコロニー形成阻害作用が認められた(63 %阻害)。9 この時、DRO 細胞でのエファツタゾンの PPARγ 活性化能は、 PPRE3-tk-Luc 遺伝子 (レポーター遺伝子：ルシフェラーゼ) を導入したレポータージーンアッセイにおいて確認されている。すなわち、PPARγ 作動薬は、新規メカニズムの抗がん剤になることが期待される。

一方、エファツタゾンの投与により末梢の浮腫に代表される有害事象が第 1 相臨床試験で確認されている。20 また、他の PPARγ 完全作動薬の非臨床および臨床研究において同様の有害事象が報告されている。22,23 これまでの研究で、PPARγ 作動薬の骨格の違いによって下流遺伝子発現のプロファイルが異なることが知られている。24 そこで、新規骨格を有する PPARγ 作動薬を取得することができれば、浮腫に繋がる体液貯留作用を回避した新規の抗腫瘍剤になりうると考え、PPARγ リガンドの探索研究を開始した。

以下に、シード化合物の配座解析を鍵とするリード化合物ジベンゾオキセピン誘導体の創出、代謝安定化のための構造最適化、特徴的な PPARγ タンパク質に対する結合様式および in vitro および in vivo 抗腫瘍活性について順に述べる。

論文の公開元へ

この論文で使われている画像

関連論文

関連論文をもっと見る

参考文献

1 Tontonoz, P.; Hu, E.; Spiegelman, B. M. Cell 1994, 79, 1147–1156.

2 Willson, T. M.; Lambert, M. H.; Kliewer, S. A. Annu. Rev. Biochem. 2001, 70, 341–367.

3 Kim, H.-I.; Ahn, Y.-H. Diabetes 2004, 53, S60–S65.

4 Lehrke, M.; Lazar, M. A. Cell 2005, 123, 993–999.

5 Parulkar, A. A.; Pendergrass, M. L.; Granda-Ayala, R.; Lee, T. R.; Fonseca, V. A. Ann. Intern. Med. 2001, 134, 61–71.

6 Cantello, B. C.; Cawthorne, M. A.; Cottam, G. P.; Duff, P. T.; Haigh, D.; Hindley, R. M.; Lister, C. A.; Smith, S. A.; Thurlby, P. L. J Med Chem. 1994, 37, 3977–85.

7 Edvardsson, U.; Bergström, M.; Alexandersson, M.; Bamberg, K.; Ljung, B.; Dahllöf, B. J. Lipid Res. 1999, 40, 1177–1184.

8 Shimazaki, N.; Togashi, N.; Hanai, M.; Isoyama, T.; Wada, K.; Fujita, T.; Fujiwara, K.; Kurakata, S. Eur. J. Cancer 2008, 44, 1734–1743.

9 Copland, J. A.; Marlow, L. A.; Kurakata, S.; Fujiwara, K.; Wong, A. K. C.; Kreinest, P. A.; Williams, S. F.; Haugen, B. R.; Klopper, J. P.; Smallridge, R. C. Oncogene 2006, 25, 2304–2317.

10 Taygerly, J. P.; McGee, L. R.; Rubenstein, S. M.; Houze, J. B.; Cushing, T. D.; Li, Y.; Motani, A.; Chen, J. L.; Frankmoelle, W.; Ye, G.; Learned, M. R.; Jaen, J.; Miao, S.; Timmermans, P. B.; Thoolen, M.; Kearney, P.; Flygare, J.; Beckmann, H.; Weiszmann, J.; Lindstrom, M.; Walker, N.; Liu, J.; Biermann, D.; Wang, Z.; Hagiwara, A.; Iida, T.; Aramaki, H.; Kitao, Y.; Shinkai, H.; Furukawa, N.; Nishiu, J.; Nakamura, M. Bioorg. Med. Chem. 2013, 21, 979–92.

11 Gregoire, F. M.; Zhang, F.; Clarke, H. J.; Gustafson, T. A.; Sears, D. D.; Favelyukis, S.; Lenhard, J.; Rentzeperis, D.; Clemens, L. E.; Mu, Y.; Lavan, B. E. Mol. Endocrinol 2009, 23, 975–988.

12 Khandekar, M. J.; Banks, A. S.; Laznik-Bogoslavski, D.; White, J. P.; Choi, J. H.; Kazak, L.; Lo, J. C.; Cohen, P.; Wong, K.-K.; Kamenecka, T. M.; Griffin, P. R.; Spiegelman, B. M. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2018, 115, 561–566.

13 Hughes, T. S.; Giri, P. K.; de Vera, I. M.; Marciano, D. P.; Kuruvilla, D. S.; Shin, Y.; Blayo, A. L.; Kamenecka, T. M.; Burris, T. P.; Griffin, P. R.; Kojetin, D. J. Nat. Commun. 2014, 5, 3571.

14 Barak, Y.; Nelson, M. C.; Ong, E. S.; Jones, Y. Z.; Ruiz-Lozano, P.; Chien, K. R.; Koder, A.; Evans, R. M. Mol. Cell 1999, 4, 585–595.

15 Medina-Gomez, G.; Gray, S.; Vidal-Puig, A. Public Health Nutr. 2007, 10, 1132–1137.

16 Iwaki, M.; Matsuda, M.; Maeda, N.; Funahashi, T.; Matsuzawa, Y.; Makishima, M.; Shimomura, I. Diabetes 2003, 52, 1655–1663.

17 Lehmann, J. M.; Moore, L. B.; Smith-Oliver, T. A.; Wilkinson, W. O.; Willson, T. M.; Kliewer, S. A. J. Biol. Chem. 1995, 270, 12953–12956.

18 Kliewer, S. A.; Lenhard, J. M.; Willson, T. M.; Patel, I.; Morris, D. C.; Lehmann, J. M. Cell 1995, 83, 813–819.

19 Hamza, M. S.; Pott, S.; Vega, V. B.; Thomsen, J. S.; Kandhadayar, G. S.; Ng, P.W.; Chiu, K.P.; Pettersson, S.; Wei, C. L.; Ruan, Y.; Liu, E.T. PLoS One 2009, 4, e4907.

20 Smallridge, R. C.; Copland, J. A.; Brose, M. S.; Wadsworth, J. T.; Houvras, Y.; Menefee, M. E.; Bible, K. C.; Shah, M. H.; Gramza, A. W.; Klopper, J. P.; Marlow, L. A.; Heckman, M. G.; Von Roemeling, R. J. Clin. Endocrinol Metab. 2013, 98, 2392–2400.

21 Serizawa, M.; Murakami, H.; Watanabe, M.; Takahashi, T.; Yamamoto, N.; Koh, Y. Cancer Sci. 2014, 105, 683–689.

22 Zhang, H.; Zhang, A.; Kohan, D. E.; Nelson, R. D.; Gonzalez, F. J.; Yang, T. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2005, 102, 9406–9411.

23 Rubenstrunk, A.; Hanf, R.; Hum, D. W.; Fruchart, J. C.; Staels, B. Biochim Biophys Acta. 2007 1771, 1065–1081.

24 Higgins, L. S.; Depaoli, A. M. Am J Clin Nutr. 2010, 91, 267S–272S.

25 Nolte, R.T.; Wisely, G.B.; Westin, S.; Cobb, J. E.; Lambert, M. H.; Kurokawa, R.; Rosenfeld, M. G.; Willson, T. M.; Glass, C. K.; Milburn, M. V. Nature 1998, 395, 137–143.

26 Schönherr, H.; Cernak, T. Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 12256–12267

27 Mizuno, A.; Matsui, K.; Shuto, S. Chemistry 2017, 58, 14394–14409.

28 Casarotto, M. G.; Craik, D. J. J Pharm Sci. 2001, 90, 713−21.

29 Choung, W.; Jung, H. J.; Nam, E. H.; Yang, D.; Yoo, B.; Choi, H.; Lee, B. R.; Park, M.; Jang, S. M.; Lim, J. S.; Kim, K. H.; Chin, J.; Jung, K.; Lee, G.; Kim, S. H. Bioorg Med Chem Lett. 2018, 28, 3155−3160.

30 Motani, A.; Wang, Z.; Weiszmann, J.; McGee, L. R.; Lee, G.; Liu, Q.; Staunton, J.; Fang, Z.; Fuentes, H.; Lindstrom, M.; Liu, J.; Biermann, D. H.; Jaen, J.; Walker, N. P.; Learned, R. M.; Chen, J. L.; Li, Y. J. Mol. Biol. 2009, 386, 1301−1311.

31 Higgins, L. S.; Mantzoros, C. S. PPAR Res. 2008, Article ID 936906.

32 Dunn, F. L.; Higgins, L. S.; Fredrickson, J.; DePaoli, A. M. J. Diabetes Complications 2011, 25, 151– 158.

33 DePaoli, A. M.; Higgins, L. S.; Henry, R. R.; Mantzoros, C.; Dunn, F. L. Diabetes Care 2014, 37, 1918–1923.

34 Takaishi, S.; Okumura, T.; Tu, S.; Wang, S. S.; Shibata, W.; Vigneshwaran, R.; Gordon, S. A.; Shimada, Y.; Wang, T. C. Stem Cells 2009, 27, 1006–1020.

35 Lundholt, B. K.; Linde, V.; Loechel, F.; Pedersen, H.-C.; Møller, S.; Præstegaard, M.; Mikkelsen, I.; Scudder, K.; Bjørn, S. P.; Heide, M.; Arkhammar, P. O.; Terry, R.; Nielsen, S. J. J. Biomol. Screen. 2005, 10, 20–29.

36 Xu, A.; Lam, M. C.; Chan, K. W.; Wang, Y.; Zhang, J.; Hoo, R. L. C.; Xu, J. Y.; Chen, B.; Chow, W. S.; Tso, A. W. K.; Lam, K. S. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2005, 102, 6086–6091.

37 Brasaemle, D. L.; Barber, T.; Wolins, N. E.; Serrero, G.; Blanchette-Mackie, E. J.; Londos, C. J. Lipid Res. 1997, 38, 2249–2263.

38 Kalluri, R.; Neilson, E. G. J. Clin. Invest. 2003, 112, 1776–1784.

39 Gampe Jr., R. T.; Montana, V. G.; Lambert, M. H.; Miller, A. B.; Bledsoe, R. K.; Milburn, M. V.; Kliewer, S.A.; Willson, T.M.; Xu, H. E. Mol.Cell 2000, 5, 545–555.

40 Laghezza, A.; Montanari, R.; Lavecchia, A.; Piemontese, L.; Pochetti, G.; Iacobazzi, V.; Infantino, V.; Capelli, D.; De Bellis, M.; Liantonio, A.; Pierno, S.; Tortorella, P.; Conte Camerino, D.; Loiodice, F. ChemMedChem 2015, 10, 555–565.

41 Einstein, M.; Akiyama, T. E.; Castriota, G. A.; Wang, C. F.; McKeever, B.; Mosley, R. T.; Becker, J. W.; Moller, D. E.; Meinke, P. T.; Wood, H. B.; Berger, J. P. Mol. Pharmacol. 2008, 73, 62–74.

42 Shah, P.; Westwell, A. D. J. Enzyme Inhib. Med. Chem. 2007, 22, 527–40.

43 Yamamoto, K.; Tamura, T.; Nakamura, R.; Hosoe, S.; Matsubara, M.; Nagata, K.; Kodaira, H.; Uemori, T.; Takahashi, Y.; Suzuki, M.; Saito, J.; Ueno, K.; Shuto, S. Bioorg. Med. Chem. 2019, in press

44 Yamamoto, K.; Tamura, T.; Henmi, K.; Kuboyama, T.; Yanagisawa, A.; Matsubara, M.; Takahashi, Y.; Suzuki, M.; Saito, J.; Ueno, K.; Shuto, S. J. Med. Chem. 2018, 61, 10067−10083.

45 Chan, C. W. N.; Wong, N. A.; Liu, Y.; Bicknell, D.; Turley, H.; Hollins, L.; Miller, C. J.; Wilding, J. L.; Bodmer, W. F. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2009, 106, 1936–1941.

46 The hematocrit value reduced approximately 45% to 41% in pioglitazone-treated mice at 40 mg/kg. (Chang, C.-S.; Tsai, P.-J.; Sung, J.-M.; Chen, J.-Y.; Ho, L.-C.; Pandya, K.; Maeda, N.; Tsai, Y.-S. Am. J. Pathol. 2014, 184, 442–453.)

47 Niemeyer, N. V.; Janney, L. M. Pharmacotherapy 2002, 22, 924–929.

48 Smallridge, R. C.; Copland, J. A.; Brose, M. S.; Wadsworth, J. T.; Houvras, Y.; Menefee, M. E.; Bible, K. C.; Shah, M. H.; Gramza, A. W.; Klopper, J. P.; Marlow, L. A.; Heckman, M. G.; Von Roemeling, R. J. Clin. Endocrinol Metab. 2013, 98, 2392–2400.

49 Choi, J. H.; Banks, A. S.; Kamenecka, T. M.; Busby, S. A.; Chalmers, M. J.; Kumar, N.; Kuruvilla, D. S.; Shin, Y.; He, Y.; Bruning, J. B.; Marciano, D. P.; Cameron, M. D.; Laznik, D.; Jurczak, M. J.; Schürer, S. C.; Vidović, D.; Shulman, G. I.; Spiegelman, B. M.; Griffin, P. R. Nature 2011, 477, 477– 481.

50 Chernyak, N.; Gevorgyan, V. Angew Chem Int Ed Engl. 2010, 49, 2743–2746.

参考文献をもっと見る