リケラボ論文検索は、全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索できる論文検索サービスです。

リケラボ 全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索するならリケラボ論文検索大学・研究所にある論文を検索できる

リケラボ 全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索するならリケラボ論文検索大学・研究所にある論文を検索できる

大学・研究所にある論文を検索できる 「Resolvin E3 attenuates allergic airway inflammation via the interleukin-23 -interleukin-17A pathway」の論文概要。リケラボ論文検索は、全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索できる論文検索サービスです。
リケラボ

コピーが完了しました

URLをコピーしました

論文の公開元へ論文の公開元へ
書き出し

Resolvin E3 attenuates allergic airway inflammation via the interleukin-23 -interleukin-17A pathway

佐藤, 真季子 サトウ, マキコ Sato, Makiko 群馬大学

2020.03.24

概要

【背景】気管支喘息は気道への好酸球浸潤、気道過敏性を特徴とする慢性気道炎症性疾患であり、慢性炎症の制御が重要である。喘息治療は吸入ステロイド薬の開発により大きな発展をとげたが、いまだ約5-10%を占めるステロイド抵抗性患者を含む難治性喘息患者が存在し、炎症を制御する 新規治療薬の開発が望まれている。青魚が健康に良いことは古くから知られ、魚油などに含まれ るオメガ3脂肪酸の抗炎症、抗血栓、免疫調整機能が多くの疫学的研究が報告されてきた。オメ ガ3系脂肪酸は、かつては主にアラキドン酸代謝系と拮抗することで炎症を抑制すると考えられ てきたが、近年発見されたオメガ３脂肪酸から生成する新規抗炎症性脂質メディエーター、レゾ ルビンE (Resolvin E; RvE) シリーズが積極的に炎症収束に働く可能性が示唆され、注目を集め ている。当研究室からはRvEシリーズの一員であるRvE1の気管支喘息への効果について過去に報 告した。最近発見されたRvE3の分子的メカニズムについては殆ど報告がなく、喘息を始めとする アレルギー性疾患に対する効果や作用機序については未だ不明である。本研究ではマウス気管支 喘息（好酸球性気道炎症）モデルにおけるRvE3の炎症抑制効果及び作用機序を検討した。さらに、これまで報告のなかったRvE3のレセプターを明らかにし、気管支喘息新たな治療選択肢としての 可能性を探索することを目的とした。

【方法】(1) HDM誘導気管支喘息モデルマウスにおけるRvE3の作用の評価(in vivo 実験)：ヒト とマウスの共通アレルゲンであるダニ由来のハウスダストマイト（HDM;House dust mite）懸濁 液50ulをDay0-2,14-17に反復点鼻し、最終点鼻後day17,18にレゾルビンE3 2μgを腹腔内投与し、 day19にメサコリン吸入に対する気道抵抗測定、気管支肺胞洗浄液中の総細胞数及び細胞分画お よび炎症性サイトカインの測定、HE染色、PAS染色を用いた肺組織の評価、肺組織中のmRNA測定 を行った。(2)樹状細胞におけるRvE3の作用の評価( in vitro実験)：マウスの大腿骨から採取し た骨髄細胞を樹状細胞に分化誘導し、アレルゲンに相当するTh2サイトカイン刺激を加えた後、 レゾルビン100nMを添加した。細胞上清中のサイトカイン(interleukin; IL-23)を測定した。(3) レセプターの同定：HEK細胞においてβアレスチンアッセイを行い、RvE1, RvE2のレセプターと して同定されているBLT1レセプターに対する作用を評価し、RvE3のレセプター同定を行なった。

【結果】(1)in vivo実験において、RvE3投与により、メサコリン吸入に対する気道抵抗性の改善、気管支肺胞洗浄液中の総細胞数及び好酸球数の減少、また肺胞洗浄液中、および肺組織中の炎症 性サイトカイン(IL-17A, IL-23, IL-4,IL-5, IL-13)の抑制を認め、いずれも統計学的に有意であった。また、HE染色において気道周囲の炎症細胞浸潤の抑制、PAS染色において杯細胞からの粘液産生の抑制を認めた。(2)樹状細胞におけるin vitro実験において、RvE3投与により、細胞 上清中のIL-23濃度の有意な抑制を認めた。また、RvE1, RvE2, RvE3の効果を比較したところ、R vE3が最も抑制効果が高かった。(3)レセプターアッセイにおいて、RvE3はBLT1レセプターに対し、 antagonistとして作用することが示唆された。

【考察】本研究では、マウス喘息モデルにおいて、RvE3が気道過敏性および気道炎症を抑制することが示された。喘息の病態生理においては、IL-5やIL-13などのTh2サイトカインが重要な役割を担うが、近年、IL-23/IL-17A系が注目されており、樹状細胞などから放出されるIL-23がヘルパーT細胞をTh17細胞に分化させ、Th17細胞から放出されるIL-17が喘息を重症化させる事が報告されている。今回、マウスモデルにおいて、Th2サイトカインに加え、IL-23, IL-17が抑制されており、また主要なIL-23の産生細胞である樹状細胞での実験においても、RvE3はIL-23の放出を抑制した。これらの結果より、RvE3の効果の一つの機序として、樹状細胞からのIL-23放出を抑制することで、下流のIL-17Aを抑制し気道炎症を抑える事が示唆された。また、RvE3が樹状細胞にも発現するBLT1レセプターに対し、antagonistとして作用することが示された。

【結論】RvE3は樹状細胞を介したIL-23/IL-17Aの系を抑制し、好酸球性気道炎症を制御する。また、BLT1レセプターがRvE3のレセプターとして同定された。RvE3は新たな喘息の治療として期待でき、より詳細なメカニズムの解明に向け、更なる研究が必要と考える。

論文の公開元へ

この論文で使われている画像

関連論文

関連論文をもっと見る

参考文献

1. Busse, W. W., and Lemanske, R. F., Jr. (2001) Asthma. N. Engl. J. Med. 344, 350–362

2. Mickleborough, T. D., Lindley, M. R., Ionescu, A. A., and Fly, A. D. (2006) Protective effect of fish oil supplementation on exercise-induced bronchoconstriction in asthma. Chest 129, 39–49

3. Li, J., Xun, P., Zamora, D., Sood, A., Liu, K., Daviglus, M., Iribarren, C., Jacobs, D., Jr., Shikany, J. M., and He, K. (2013) Intakes of long-chain omega-3 (n-3) PUFAs and fish in relation to incidence of asthma among American young adults: the CARDIA study. Am. J. Clin. Nutr. 97, 173–178

4. Horrobin, D. F. (1987) Low prevalences of coronary heart disease (CHD), psoriasis, asthma and rheumatoid arthritis in Eskimos: are they caused by high dietary intake of eicosapentaenoic acid (EPA), a genetic variation of essential fatty acid (EFA) metabolism or a combination of both? Med. Hypotheses 22, 421–428

5. Barros, R., Moreira, A., Fonseca, J., Delgado, L., Castel-Branco, M. G., Haahtela, T., Lopes, C., and Moreira, P. (2011) Dietary intake of a-linolenic acid and low ratio of n-6:n-3 PUFA are associated with decreased exhaled NO and improved asthma control. Br. J. Nutr. 106, 441–450

6. Serhan, C. N., Clish, C. B., Brannon, J., Colgan, S. P., Chiang, N., and Gronert, K. (2000) Novel functional sets of lipid-derived mediators with antiinflammatory actions generated from omega-3 fatty acids via cyclooxygenase 2-nonsteroidal antiinflammatory drugs and trans- cellular processing. J. Exp. Med. 192, 1197–1204

7. Serhan, C. N., Hong, S., Gronert, K., Colgan, S. P., Devchand, P. R., Mirick, G., and Moussignac, R. L. (2002) Resolvins: a family of bioactive products of omega-3 fatty acid transformation circuits initi- ated by aspirin treatment that counter proinflammation signals. J. Exp. Med. 196, 1025–1037

8. Gilroy, D. W., Lawrence, T., Perretti, M., and Rossi, A. G. (2004) Inflammatory resolution: new opportunities for drug discovery. Nat. Rev. Drug Discov. 3, 401–416

9. Schwab, J. M., Chiang, N., Arita, M., and Serhan, C. N. (2007) Resolvin E1 and protectin D1 activate inflammation-resolution programmes. Nature 447, 869–874

10. Aoki, H., Hisada, T., Ishizuka, T., Utsugi, M., Kawata, T., Shimizu, Y., Okajima, F., Dobashi, K., and Mori, M. (2008) Resolvin E1 dampens airway inflammation and hyperresponsiveness in a murine model of asthma. Biochem. Biophys. Res. Commun. 367, 509–515

11. Aoki, H., Hisada, T., Ishizuka, T., Utsugi, M., Ono, A., Koga, Y., Sunaga, N., Nakakura, T., Okajima, F., Dobashi, K., and Mori, M. (2010) Protective effect of resolvin E1 on the development of asthmatic airway inflammation. Biochem. Biophys. Res. Commun. 400, 128–133

12. Haworth, O., Cernadas, M., Yang, R., Serhan, C. N., and Levy, B. D. (2008) Resolvin E1 regulates interleukin 23, interferon-g and lipoxin A4 to promote the resolution of allergic airway inflammation. Nat. Immunol. 9, 873–879

13. Haworth, O., Cernadas, M., and Levy, B. D. (2011) NK cells are effectors for resolvin E1 in the timely resolution of allergic airway inflammation. J. Immunol. 186, 6129–6135

14. Isobe, Y., Arita, M., Matsueda, S., Iwamoto, R., Fujihara, T., Nakanishi, H., Taguchi, R., Masuda, K., Sasaki, K., Urabe, D., Inoue, M., and Arai, H. (2012) Identification and structure determination of novel anti-inflammatory mediator resolvin E3, 17,18-dihydroxyeicosapentaenoic acid. J. Biol. Chem. 287, 10525–10534

15. Gold, M. J., Antignano, F., Halim, T. Y., Hirota, J. A., Blanchet, M. R., Zaph, C., Takei, F., and McNagny, K. M. (2014) Group 2 innate lymphoid cells facilitate sensitization to local, but not systemic, TH2-inducing allergen exposures. J. Allergy Clin. Immunol. 133, 1142–1148

16. Gru¨ nig, G., Warnock, M., Wakil, A. E., Venkayya, R., Brombacher, F., Rennick, D. M., Sheppard, D., Mohrs, M., Donaldson, D. D., Locksley, R. M., and Corry, D. B. (1998) Requirement for IL-13 independently of IL-4 in experimental asthma. Science 282, 2261–2263

17. Mogi, C., Tobo, M., Tomura, H., Murata, N., He, X. D., Sato, K., Kimura, T., Ishizuka, T., Sasaki, T., Sato, T., Kihara, Y., Ishii, S., Harada, A., and Okajima, F. (2009) Involvement of proton-sensing TDAG8 in extracellular acidification-induced inhibition of proin- flammatory cytokine production in peritoneal macrophages. J. Immunol. 182, 3243–3251

18. Shenoy, S. K., and Lefkowitz, R. J. (2005) Receptor-specific ubiquitination of b-arrestin directs assembly and targeting of seven-transmembrane receptor signalosomes. J. Biol. Chem. 280, 15315–15324

19. Kim, J. H., Lee, S. R., Li, L. H., Park, H. J., Park, J. H., Lee, K. Y., Kim, M. K., Shin, B. A., and Choi, S. Y. (2011) High cleavage efficiency of a 2A peptide derived from porcine teschovirus-1 in human cell lines, zebrafish and mice. PLoS One 6, e18556

20. Hiroshima, M., Pack, C. G., Kaizu, K., Takahashi, K., Ueda, M., and Sako, Y. (2018) Transient acceleration of epidermal growth factor receptor dynamics produces higher-order signaling clusters. J. Mol. Biol. 430, 1386–1401

21. Kroeze, W. K., Sassano, M. F., Huang, X. P., Lansu, K., McCorvy, J. D., Gigue`re, P. M., Sciaky, N., and Roth, B. L. (2015) PRESTO-Tango as an open-source resource for interrogation of the druggable human GPCRome. Nat. Struct. Mol. Biol. 22, 362–369

22. Dixon, A. S., Schwinn, M. K., Hall, M. P., Zimmerman, K., Otto, P., Lubben, T. H., Butler, B. L., Binkowski, B. F., Machleidt, T., Kirkland, T. A., Wood, M. G., Eggers, C. T., Encell, L. P., and Wood, K. V. (2016) NanoLuc complementation reporter optimized for accurate measurement of protein interactions in cells. ACS Chem. Biol. 11, 400–408

23. Yanagawa, M., Hiroshima, M., Togashi, Y., Abe, M., Yamashita, T., Shichida, Y., Murata, M., Ueda, M., and Sako, Y. (2018) Single-molecule diffusion-based estimation of ligand effects on G protein-coupled receptors. Sci. Signal. 11, eaao1917

24. Arita, M., Ohira, T., Sun, Y. P., Elangovan, S., Chiang, N., and Serhan, C. N. (2007) Resolvin E1 selectively interacts with leukotriene B4 receptor BLT1 and ChemR23 to regulate inflammation. J. Immunol. 178, 3912–3917

25. Oh, S. F., Dona, M., Fredman, G., Krishnamoorthy, S., Irimia, D., and Serhan, C. N. (2012) Resolvin E2 formation and impact in inflammation resolution. J. Immunol. 188, 4527–4534

26. Ku¨ hn, H., and O’Donnell, V. B. (2006) Inflammation and immune regulation by 12/15-lipoxygenases. Prog. Lipid Res. 45, 334–356

27. Langrish, C. L., Chen, Y., Blumenschein, W. M., Mattson, J., Basham, B., Sedgwick, J. D., McClanahan, T., Kastelein, R. A., and Cua, D. J. (2005) IL-23 drives a pathogenic T cell population that induces au- toimmune inflammation. J. Exp. Med. 201, 233–240

28. Langowski, J. L., Zhang, X., Wu, L., Mattson, J. D., Chen, T., Smith, K., Basham, B., McClanahan, T., Kastelein, R. A., and Oft, M. (2006) IL-23 promotes tumour incidence and growth. Nature 442, 461–465

29. Chan, J. R., Blumenschein, W., Murphy, E., Diveu, C., Wiekowski, M., Abbondanzo, S., Lucian, L., Geissler, R., Brodie, S., Kimball, A. B., Gorman, D. M., Smith, K., de Waal Malefyt, R., Kastelein, R. A., McClanahan, T. K., and Bowman, E. P. (2006) IL-23 stimulates epi- dermal hyperplasia via TNF and IL-20R2-dependent mechanisms with implications for psoriasis pathogenesis. J. Exp. Med. 203, 2577–2587

30. Yago, T., Nanke, Y., Kawamoto, M., Furuya, T., Kobashigawa, T., Kamatani, N., and Kotake, S. (2007) IL-23 induces human osteoclas- togenesis via IL-17 in vitro, and anti-IL-23 antibody attenuates collagen-induced arthritis in rats. Arthritis Res. Ther. 9, R96

31. Lewkowich, I. P., Lajoie, S., Clark, J. R., Herman, N. S., Sproles, A. A., and Wills-Karp, M. (2008) Allergen uptake, activation, and IL-23 production by pulmonary myeloid DCs drives airway hyper- responsiveness in asthma-susceptible mice. PLoS One 3, e3879

32. Vroman, H., van den Blink, B., and Kool, M. (2015) Mode of dendritic cell activation: the decisive hand in Th2/Th17 cell differentiation. Implications in asthma severity? Immunobiology 220, 254–261

33. Martinez, G. J., Nurieva, R. I., Yang, X. O., and Dong, C. (2008) Regulation and function of proinflammatory TH17 cells. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1143, 188–211

34. Pichavant, M., Goya, S., Meyer, E. H., Johnston, R. A., Kim, H. Y., Matangkasombut, P., Zhu, M., Iwakura, Y., Savage, P. B., DeKruyff, R. H., Shore, S. A., and Umetsu, D. T. (2008) Ozone exposure in a mouse model induces airway hyperreactivity that requires the presence of natural killer T cells and IL-17. J. Exp. Med. 205, 385–393

35. Molet, S., Hamid, Q., Davoine, F., Nutku, E., Taha, R., Page´, N., Olivenstein, R., Elias, J., and Chakir, J. (2001) IL-17 is increased in asthmatic airways and induces human bronchial fibroblasts to pro- duce cytokines. J. Allergy Clin. Immunol. 108, 430–438

36. Wakashin, H., Hirose, K., Maezawa, Y., Kagami, S., Suto, A., Watanabe, N., Saito, Y., Hatano, M., Tokuhisa, T., Iwakura, Y., Puccetti, P., Iwamoto, I., and Nakajima, H. (2008) IL-23 and Th17 cells enhance Th2-cell-mediated eosinophilic airway inflammation in mice. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 178, 1023–1032

37. Peng, J., Yang, X. O., Chang, S. H., Yang, J., and Dong, C. (2010) IL-23 signaling enhances Th2 polarization and regulates allergic airway inflammation. Cell Res. 20, 62–71

38. Nakajima, H., and Hirose, K. (2010) Role of IL-23 and Th17 cells in airway inflammation in asthma. Immune Netw. 10, 1–4

39. Nakamura, M., and Shimizu, T. (2011) Leukotriene receptors. Chem. Rev. 111, 6231–6298

40. Okuno, T., Ago, H., Terawaki, K., Miyano, M., Shimizu, T., and Yokomizo, T. (2003) Helix 8 of the leukotriene B4 receptor is required for the conformational change to the low affinity state after G-protein activation. J. Biol. Chem. 278, 41500–41509

41. Nakanishi, Y., Tan, M., Ichiki, T., Inoue, A., Yoshihara, J. I., Maekawa, N., Takenoshita, I., Yanagida, K., Yamahira, S., Yamaguchi, S., Aoki, J., Nagamune, T., Yokomizo, T., Shimizu, T., and Nakamura, M. (2018) Stepwise phosphorylation of leukotriene B4 receptor 1 defines cellular responses to leukotriene B4. Sci. Signal. 11, eaao5390

参考文献をもっと見る