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The influence of HLA-B51 on clinical manifestations among Japanese patients with Behçet’s disease: A nationwide survey

水木 悠喜 横浜市立大学

2022.09.21

概要

【序論】
ベーチェット病は全身の諸臓器に急性の炎症を繰り返す難治性炎症性疾患であり，口腔内アフタ性潰瘍，眼症状，皮膚症状，外陰部潰瘍を4主症状とし，関節炎，副睾丸炎，消化器病変，血管病変，中枢神経病変などの副症状を伴うことがある．ベーチェット病の病因は明確ではないものの，HLA-B*51がベーチェット病の最も強い遺伝要因であると考えられている．HLA-B*51陽性者の多くは生涯を通じてベーチェット病に罹患せず，ベーチェット病患者の約半数はHLA-B*51陰性であることから，ベーチェット病の発症はHLA-B*51だけでなく，様々な遺伝要因や環境要因に影響されると考えられている．近年の精力的な遺伝子解析研究により，ベーチェット病の遺伝要因として多数の遺伝子（IL10，IL23R-IL12RB2，ERAP1，IL1A-IL1Bなど）が同定されている（Mizukietal., 2010; Kirinoetal., 2013; Takeuchietal., 2017）．一方，細菌やウイルス，衛生環境などの環境要因は未だ不明である．日本では厚生労働省が50年以上に渡ってベーチェット病患者の臨床症状を継続的に記録しており，厚生労働省のデータベースには多数のベーチェット病患者の臨床データが登録されている．近年，我々のグループはこのデータベースを解析し，最近のベーチェット病患者の臨床症状の傾向や性差などの疫学的な知見を報告した（Kirinoetal., 2016; Ishidoetal., 2017; Suwaetal., 2019; Suzukietal. 2019）．本研究では，厚生労働省のデータベースを用いて，ベーチェット病の各臨床症状とHLA-B*51の関連について調査した．

【方法】
本研究では，2003年から2014年に新規に診断されたベーチェット病患者のうち，ベーチェット病の国際基準（ITR-ICBD基準）を満たし，HLA-B*51のデータを持つ患者を解析の対象とした．対象患者をHLA-B*51保有の有無で層別化し，HLA-B*51陽性群とHLA-B*51陰性群の間で各臨床症状の出現率を比較した．また，HLA-A*26がベーチェット病の眼症状と関連することが示唆されていることから，HLA-A*26と眼症状の出現率の関連も評価した．統計解析は，エクセル統計を用いて実行し，2群間の臨床症状の出現率の比較はオッズ比（OR）により評価した．連続変数の比較には，Mann-Whitney検定を使用した．カテゴリー変数は，フィッシャーの正確検定またはコクラン・アーミテージ検定を用いて解析した．P値0.05未満を統計学的有意とした．本研究で用いた臨床調査個人票データは「人を対象とする医学系研究に関する倫理指針」に準拠して連結不可能匿名化され、対応表を持たない．このため，同倫理指針の適用対象外であり，倫理審査委員会での審査は原則不要である．本研究では，同倫理指針の「第17匿名加工情報の取り扱い」を遵守し，データを適切に管理した．

【結果】
厚生労働省のデータベースにおいて，2003年から2014年までに新たにベーチェット病と診断された患者は合計9045例であった．9045例から，重複登録379例，無効例716例，HLA-B*51不明例4371例，およびITR-ICBD基準を満たさない535例を除き，残りの3044症例を本研究の解析対象とした．3044例のうち，1334例（43.8%）が男性，1710例（56.2%）が女性であり，登録時年齢の中央値は38歳（IQR29-48）であった．HLA-B*51は1334例（44.5％）で陽性であった．HLA-B*51陽性患者は，HLA-B*51陰性患者に比べて，眼症状の出現リスクが高く（OR＝1.59,P＜0.001），外陰部潰瘍（OR＝0.72,P＜0.001）および消化器病変（OR＝0.65,P＜0.001）は出現リスクが低かった．口腔内アフタ性潰瘍，皮膚症状，関節炎，精巣上体炎，血管病変，中枢神経病変，針反応陽性についてはHLA-B*51陽性群と陰性群の間で有意差は認められなかった．人口統計学的データおよびICBDスコアを対象としたサブグループ解析では，ICBDスコア6点以上の症例では外陰部潰瘍の出現率にHLAB*51の影響は認められなかった．また，HLA-B*51が女性患者よりも男性患者において，眼症状、胃腸症状、外陰部潰瘍の出現リスクに大きく影響する傾向が認められた．また，HLAA*26陽性患者群（303例）は，眼症状および各炎症所見（虹彩毛様体炎，網膜ぶどう膜炎）の出現率が患者全例に比べて有意に高かった（眼症状：P＜0.001；虹彩毛様体炎：P＝0.002；網膜ぶどう膜炎：P＜0.001）．

【考察】
日本人のベーチェット病患者において，HLA-B*51陽性者は眼症状の出現リスクが高く,外陰部潰瘍および消化器病変の出現リスクは低かった．また，HLA-A*26陽性者は眼症状の出現リスクが高かった．本研究の成果は，疾患の病因や病態の解明に繋がるだけでなく，ベーチェット病の初期の段階においてHLAリスク因子の遺伝子検査を実施することで，将来出現する可能性の高い臨床症状の予測も可能になり，患者への早期の適切な治療に繋がることが期待される．

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参考文献

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