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口腔白板症におけるp62発現と臨床病理的因子の解析

吉田, 敏男 筑波大学 DOI:10.15068/00160574

2020.07.27

概要

１－１　口腔白板症について
　口腔白板症は、口腔粘膜に生じた摩擦によって除去出来ない白色の板状あるいは斑状の角化性病変で、頬粘膜や舌，歯肉にみられる（図１）。とくに舌に生じたものは悪性化する頻度が高く1、それゆえ、前がん病変の代表的なものといわれており、悪性化する可能性のある病変に分類されている2。肉眼的には、白板の性状は色調、形、表面、広がり方など多様で、単発性、多発性に分類される3。原因は明らかにされてなく、誘因としては局所に継続する物理的、化学的刺激（喫煙、飲酒、刺激性食品、不適合金属冠や不適合義歯など不良補綴物の刺激など）があげられている4。40歳以上の男性に多くみられるが、悪性化をきたす性差は女性のほうが高い3。治療法には、刺激となっている原因（不適合補綴物など）の除去、ビタミンAの投与などがあり、その反応を観察する。組織学的には上皮異型の存在が口腔白板症の悪性化（がん化）のリスク因子の１つとされている1。がん化率は、症例数や経過観察期間によって幅があり、最小のSkach(1960)の1.4%(71例、観察期間3-6年)5から、JackLee（2000）の31.4%(70例、観察期間10年)6にまでわたるが、一般的には4.4%~17.5%とされている7,8。さらに、将来、どの病変が悪性化する可能性をもつのか予測するためにいくつかの分子的バイオマーカーを特定する試みがなされてきている9,10。近年、心血管疾患における抗凝固薬の広範な使用を考慮すると、外科的治療はリスクが高くなってきており悪性化を事前に予測する手段・方法の開発は重要になってきている11。

１－２　白板症のバイオマーカー
　Nagaoらは、口腔白板症の化学予防療法に対するバイオマーカーとして、p53とKi67の発現を研究し、口腔白板症への補助療法への臨床的反応とp53の発現が逆相関していることを報告した12。De Vicenteらの研究では、podoplaninの発現と上皮異型のグレードが相関することが示されており、口腔白板症の組織学的評価と悪性変異のリスク評価のための有効なバイオマーカーとなる可能性があるとされている13。Schaaij-Visserらによる報告では、cornulin、keratin4とkeratin13の非発現は口腔白板症と有意な関連性は認められないが、これらのタンパク質の発現の減少は過角化症の存在と有意な関連性を認めている。それゆえ、上皮異型のグレードのみが白板症の悪性への進行と相関していると報告している14。Al-dhohrahらは、口腔白板症と口腔粘膜下線維症におけるDickkopf homolog 3(DKK3)の発現状態を研究し、DKK3の非発現状態と口腔粘膜線維症と間には有意的な関係を認めたが、口腔白板症の上皮異型の程度とDKK3の発現の間には、有意差がないことを報告している15。Balwantらは、口腔白板症や口腔粘膜下線維症、扁平苔癬のような前癌病変について、唾液や血清中のMDA(malonaldehyde)や 8-OHdG(hydroxy(-2`-)deoxyguanosine or 8-hydroxy-2’-deoxyguanosine)、ビタミンC、ビタミンEなどの酸化マーカーとcurcuminの摂取との関係を調べ、curcuminを摂取すると唾液や血清中のMDAや8-OHdGレベルは低下するが、ビタミンCとビタミンEは増加することを報告している16。さらにZamoraらは、慢性歯周炎および進行性歯周炎では唾液中の8-OHdGが増加し、歯周病患者の酸化ストレスと細胞小核との間に正の相関があることを報告している17。これらの研究は、酸化ストレスと口腔白板症との間に何らかの関係性があることを示唆している。遺伝子発現に関する研究においては、Ferlazzoらが、メチレンテトラヒドロ葉酸レダクターゼ（MTHFR）多型によるDNAメチル化への影響が、悪性形質転換に重要な役割を演じていることを報告している18。また、Chavesらは、CD8＋細胞のレベルが後に悪性化した口腔前がん病変で増加したと報告している19。

１－３ p62の歴史
　p62は、オートファジー関連因子として注目される多機能タンパク質で，A170/Sequestosome/ZIPなどとして、1996年頃より様々な経緯でクローニングされてきた。当研究室では、Nrf2-Keap1系を介して発現する酸化ストレスタンパク質の研究中に、マウスマクロファージにおいてA170という名称のタンパク質が判明し、その遺伝子配列を決定した20-22。同研究中にはPeroxiredoxin １(MSP23)をクローニングし、その機能解析も行っている21,22。同時期の1996年には、JoungらのグループがHela細胞のSH2ドメインにリン酸化に関係なく結合するタンパク質p62として23、さらに1997年には、Pulsらがラットの研究からZIPとしてクローニングした24。ヒトではSequestosome125、ラットではZIPと呼ばれるが、近年のオートファジーの研究が盛んになってきたころから、これらは一括してp62と総称されるようになってきた。オートファジーは通常は非特異的に細胞質を分解するが、Komatsuらによって、タンパク質の分解を行うユビキチン―プロテアソーム系と同様、選択的に分解する「選択的オートファジー」の際にp62がアダプタータンパク質として機能する事が発見され注目を浴びている26。

１－４ p62とがんについて
　p62とユビキチンは、肝、肺、前立腺、卵巣そのほかいくつかの胃小腸悪性腫瘍を含むさまざまな悪性病変の予後と生存率に関連性を持つ微小制御性タンパク質である27-32。p62は酸化ストレスその他によるストレス誘導性の細胞内タンパク質であり、細胞内のユビキチン化した異物やmisfolding proteinなどをLC3を介してオートファゴゾームに運ぶ作用を持つ。そのため、オートファジーが阻害された組織においてp62は顕著に細胞内に蓄積する26。近年、p62の蓄積を介したシグナル制御により、がんの形成や増殖が促進することが報告されている。さらに口腔がんにおいてもp62タンパク質が細胞内に異常蓄積しており、治療抵抗性を惹起し、予後を悪化させていることが明らかになっている33。上皮異型の低レベルまたは上皮異型を認めないものより、口腔がんにおいてP62の発現が見られることはより明らかである。P62の発現はさまざまな酸化ストレスの抵抗性を介して、癌化する未分化上皮異型を引き起こすことがあり得る33。組織学的には上皮異型の存在が口腔白板症の悪性化（がん化）のリスク因子の１つとされている。

１－５　p62とオートファジー、酸化ストレスについて
　p62は細胞内に発生した異常タンパク質に対し、ユビキチンタンパク質を介して結合し、さらにオートファジー関連タンパク質であるLC3AおよびLC3Bと結合することで隔離膜が伸張し、オートファゴゾームが成立し、オートファジーが進行する34。本来、オートファジーはp62が存在しない場合でも成立するが、p62がアダプタータンパク質と機能するこの選択的オートファジーと呼ばれる機構は、従来タンパク質の分解を行うとされたユビキチンープロテアソーム系と同様、異常タンパク質を選択的に分解する機能を持つ26,34。この選択的オートファジーが進行する際にp62も分解されるが、なんらかの原因でオートファジーが停滞すると、p62は分解されず、異常タンパク質に結合する形で細胞内封入体を形成して蓄積、凝集する35。p62は核―細胞質間シャトルタンパク質でもあり、他のタンパク質と複合体として核膜孔複合体を通過する36。正常な口腔粘膜や前がん病変では、p62核内発現とp62細胞質発現は相関するが、口腔扁平上皮癌では、細胞質内にp62が蓄積しても核内の発現が上昇せず、核膜輸送システムの変化が、がんの発生と関連する可能性が報告されている37。p62が蓄積しているか、発現が上昇している状態は免疫組織染色で同定可能である。さらにこれまでの研究で、酸化ストレス応答システムとして知られるNrf2-Keap1経路に関与し、Keap1タンパク質に結合することが判明している38。特にp62が細胞内に過剰に蓄積した場合、p62によってKeap1とNrf2の結合が競合的に阻害され、Nrf2が安定化する結果、抗酸化タンパク質が誘導されることが判明している39,40。この効果によりがん細胞は治療抵抗性を獲得している可能性があり、各種がん細胞におけるp62の発現について検討する報告が多数存在する28-31。口腔がんにおいてもがん細胞中のp62の発現と予後の関連が少数ながら報告されているが、そのメカニズムや各臨床指標、特に予後と大きく関連すると考えられる局所再発や遠隔転移との関連性についてはまだ不明な点が多い33,37。（図２、図３）

１－６　オートファジー
　オートファジーとは真核生物が持つ細胞生存機構であり、異常なタンパク質の分解・除去を行い、恒常性の維持に寄与する機構である41。細胞外環境に応答して細胞質中に出現した隔離膜が伸長し、細胞質成分をランダムに取り囲んだ脂質二重膜構造体（オートファゴゾーム）が形成され、これが種々の分解酵素を含むリソソームと融合することで細胞質成分を分解する。これによってオートファゴゾーム内にトラップされたタンパク質をアミノ酸にまで分解することができ、新しい膜形成と連動して巧妙かつ複雑な細胞内分解機構と捉えられている42,43。この系は主に栄養飢餓状態で強く誘導されることから、自己タンパク質の分解によるアミノ酸供給を介した生存戦略と認識されてきたが、近年、平常時においても一部が継続して機能し、外的刺激等により発生してミスフォールディングタンパク質や損傷した細胞小器官の分解・除去を行うことで細胞の代謝回転を行い、細胞の恒常性維持に寄与していることがわかった44,45。異常タンパク質の分解を行い、蓄積を防ぐことから抗腫瘍効果を持つと考えられるが、活性化することで逆に腫瘍細胞に増殖活性および治療抵抗性をもたらし、相反する２つの効果を持つとされる46。一方でオートファジーの障害は、がんを含む様々な疾患の原因および増悪因子であることが指摘されている47-49。（図２、図３）

１－７ 8-OHdGについて
　DNAはデオキシリボース（五炭糖）とリン酸、塩基から構成されるが、このうち塩基はプリン塩基であるアデニン（A）とグアニン（G）、ピリミジン塩基であるシトシン（C）とチミン（T）の4種類が存在し、特にDNA塩基と呼ばれる50。DNA塩基は放射線やフリーラジカルとの反応で変化しやすいことが知られており、変化した塩基はDNA修復塩基と呼ばれている。その中で比較的よく研究され、DNA酸化的損傷マーカーと知られているのが、8-OHdGである。8-OHdGはDNA塩基であるグアニン（G）のプリン環の8位が酸化された物質で、１９８４年に国立がんセンターの葛西らによって発見された51。その後、DNAに対する放射線照射で産生されることや52、実際の細胞内でも産生されていることが相次いで報告された53。酸素をエネルギー源として利用する生物のDNA上に多く発生しているとされ、その原因は、放射線のほかに化学物質、重金属、食物、そして微生物などの外来性因子である。その後、8-OHdGは高確率でアデニンと結合しうること、8-OHdGが含まれる状態でDNAの複製が進むと、GC→TAのトランスバージョン型の点突然変異を誘導することが知られている54-56。このことはがんなどの疾患の発症、進展、再発57や神経変成疾患の主要原因58として重要な役割を演じていると考えられており、酸化ストレスの加わる可能性の高い口腔粘膜上皮においても、8-OHdGの存在ががん化の原因となり得る可能性を秘めている。この8-OHdGは免疫染色により同定可能であり、酸化ストレスによるDNA損傷マーカーとして確立されている。（図４）

１－８　Ki67、p53について
　p53遺伝子は染色体17p13に存在する腫瘍抑制遺伝子であり、DNA損傷や老化、がん遺伝子の活性化、低酸素などのストレスが細胞に加わることで活性化し、様々な機能をもつp53標的遺伝子を転写誘導する働きを持つ59-61。特に細胞周期やアポトーシスを制御し、DNA修復などのゲノム安定性維持に重要な役割を果たしており、その変異は多くのヒトのがんの発生に係わっているとされる62-65。変異のないp53遺伝子から翻訳された野生型p53タンパク質は半減期が３０分程度と短く、細胞内で速やかに分解されるが66、変異型p53タンパク質は分解時間が４－８時間と著しく遅延し、細胞内に蓄積することがわかっている67。このため、変異型p53タンパク質の存在は免疫組織染色によってタンパク過剰発現として同定することが可能で、逆に変異型p53タンパク質の存在からp53遺伝子異常の存在を類推することが出来る68,69。口腔がんにおいても、がん細胞における変異型p53タンパク質の蓄積が報告されており、p53遺伝子の変異がその発生に関与している可能性が指摘されている70-74。
　Ki67は白血病患者の血液中の自己抗体として発見された抗体の名称で75、この抗体が認識するKi67抗原(gene:10q26.2;MKI67)76は、増殖性細胞の核小体および核分裂期のG1、S、G2およびM期の染色体上に現れる機能不明の分子である77。増殖を休止しているG0期においては発現しないため、細胞増殖能を示す細胞増殖関連抗原として77、細胞増殖ならびに細胞周期のマーカーとして用いられている。MIB-1はKi-67抗体のクローン名のひとつで、Keyら(1991)によって開発されたモノクローナル抗体で、熱処理を加えることにより、ホルマリン固定標本でも反応するものである78。2011年、Ki-67に関するBreast Cancer Working Groupは、一次抗体としてMIB-1、評価方法としてラベリングインデックスを用いることを推奨している。評価する細胞数は1000個とされ、細胞陽性率(MIB-1Index)で評価される79。Ki67LIの高低を判断するカットオフ値については、2011年にCheangらは14%を提示したが80、その他の多くの研究では、カットオフ値は1~50%の範囲に設定され、その中の多くは10%~20%の範囲である。その評価方法は標準化されておらず、研究によりさまざまで、現時点では設定が困難とされている。Ki-67は乳癌、胃癌、大腸癌、子宮癌など多くの腫瘍において、分化度、血管侵襲およびリンパ節転移といった腫瘍の悪性度や予後とよく相関することが知られており79-83、口腔がんにおいても同様の報告がされており73,84-87、細胞増殖マーカーとして有用である。

１－９　これまでの研究成果と本研究の目的
　これまでの研究で、口腔がんにおけるサージカルマージン付近の正常粘膜におけるオートファジー関連タンパク質のLC3A、LC3B、p62の発現を調査し、LC3A、LC3Bの発現と腫瘍の局所再発および予後不良は関連性があること、p62の発現は腫瘍の再発と関連性があることを明らかになっている88。今回、発がんの観点から口腔がんの前がん病変である口腔白板症に着目し解析を行った。
　本研究の目的は口腔白板症組織における上皮異型と種々の臨床項目およびp62、8-OHdG、Ki67、p53の発現状態の関連を評価し、上皮異型の存在とp62の細胞内発現の意義を検討することである。

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参考文献

1. Bánóczy J, Csiba Á. Occurrence of epithelial dysplasia in oral leukoplakia: analysis and follow-up study of 12 cases. Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology and Oral Radiology. 1976;42(6):766-774.

2. Warnakulasuriya S, Johnson NW, van der Waal I. Nomenclature and classification of potentially malignant disorders of the oral mucosa. J Oral Pathol Med. 2007;36(10):575- 580.

3. 高須淳. 口腔病変診断アトラス. 含歯性嚢胞. 1980:98-101.

4. Nagao T, Warnakulasuriya S, Hasegawa S, et al. Elucidating risk factors for oral leukoplakia affecting gingivae in Japanese subjects. Translational Research in Oral Oncology. 2016;1(0).

5. Skach M, Svoboda O, Kutat K. Prispevek k. problému leukoplakie. Acta Univ Carol Ser Med Supp. 1960;10:363-371.

6. Lee JJ, Hong WK, Hittelman WN, et al. Predicting cancer development in oral leukoplakia: ten years of translational research. Clinical Cancer Research. 2000;6(5):1702-1710.

7. Jr SS, Gorsky M, Ms FL, Dds. Oral leukoplakia and malignant transformation. A follow‐up study of 257 patients. Cancer. 1984;53(3):563-568.

8. Pindborg J, Jølst O, Renstrup G, Roed-Petersen B. Studies in oral leukoplakia: a preliminary report on the period pervalence of malignant transformation in leukoplakia based on a follow-up study of 248 patients. The Journal of the American Dental Association. 1968;76(4):767-771.

9. Leemans CR, Braakhuis BJ, Brakenhoff RH. The molecular biology of head and neck cancer. Nature reviews Cancer. 2011;11(1):9-22.

10. Wang Z, Feng X, Liu X, et al. Involvement of potential pathways in malignant transformation from oral leukoplakia to oral squamous cell carcinoma revealed by proteomic analysis. BMC genomics. 2009;10(1):383.

11. Isola G, Matarese G, Cordasco G, Rotondo F, Crupi A, Ramaglia L. Anticoagulant therapy in patients undergoing dental interventions: a critical review of the literature and current perspectives. Minerva Stomatol. 2015;64(1):21-46.

12. Nagao T, Warnakulasuriya S, Sakuma H, et al. p53 and ki67 as biomarkers in determining response to chemoprevention for oral leukoplakia. J Oral Pathol Med. 2016.

13. de Vicente JC, Rodrigo JP, Rodriguez-Santamarta T, Lequerica-Fernández P, Allonca E, García-Pedrero JM. Podoplanin expression in oral leukoplakia: tumorigenic role. Oral oncology. 2013;49(6):598-603.

14. Schaaij-Visser TB, Bremmer JF, Braakhuis BJ, et al. Evaluation of cornulin, keratin 4, keratin 13 expression and grade of dysplasia for predicting malignant progression of oral leukoplakia. Oral oncology. 2010;46(2):123-127.

15. Al-Dhohorah T, Mashrah M, Yao Z, Huang J. Aberrant DKK3 expression in the oral leukoplakia and oral submucous fibrosis: a comparative immunohistochemical study. European journal of histochemistry : EJH. 2016;60(2):2629.

16. Rai B, Kaur J, Jacobs R, Singh J. Possible action mechanism for curcumin in pre- cancerous lesions based on serum and salivary markers of oxidative stress. Journal of oral science. 2010;52(2):251-256.

17. Zamora‐Perez A, Ortiz‐García Y, Lazalde‐Ramos B, et al. Increased micronuclei and nuclear abnormalities in buccal mucosa and oxidative damage in saliva from patients with chronic and aggressive periodontal diseases. Journal of periodontal research. 2015;50(1):28-36.

18. Ferlazzo N, Currò M, Zinellu A, et al. Influence of MTHFR genetic background on p16 and MGMT methylation in oral squamous cell cancer. International journal of molecular sciences. 2017;18(4):724.

19. Chaves ALF, Silva AG, Maia FM, et al. Reduced CD8+ T cells infiltration can be associated to a malignant transformation in potentially malignant oral epithelial lesions. Clinical oral investigations. 2019;23(4):1913-1919.

20. Ishii T, Yanagawa T, Yuki K, Kawane T, Yoshida H, Bannai S. Low micromolar levels of hydrogen peroxide and proteasome inhibitors induce the 60-kDa A170 stress protein in murine peritoneal macrophages. Biochemical and biophysical research communications. 1997;232(1):33-37.

21. Ishii T, Yanagawa T, Kawane T, et al. Murine peritoneal macrophages induce a novel 60-kDa protein with structural similarity to a tyrosine kinase p56 lck-associated protein in response to oxidative stress. Biochemical and biophysical research communications. 1996;226(2):456-460.

22. 柳川徹. 外傷歯における生体のストレスと p62 の機能: p62 とストレス応答・オートファジーの観点から. 日本外傷歯学会雑誌. 2015;11(1):1-8.

23. Joung I, Strominger JL, Shin J. Molecular cloning of a phosphotyrosine-independent ligand of the p56lck SH2 domain. Proceedings of the National Academy of Sciences. 1996;93(12):5991-5995.

24. Puls A, Schmidt S, Grawe F, Stabel S. Interaction of protein kinase C ζ with ZIP, a novel protein kinase C-binding protein. Proceedings of the National Academy of Sciences. 1997;94(12):6191-6196.

25. Shin J. P62 and the sequestosome, a novel mechanism for protein metabolism. Archives of pharmacal research. 1998;21(6):629-633.

26. Komatsu M, Waguri S, Koike M, et al. Homeostatic levels of p62 control cytoplasmic inclusion body formation in autophagy-deficient mice. Cell. 2007;131(6):1149-1163.

27. Kitamura H, Torigoe T, Asanuma H, et al. Cytosolic overexpression of p62 sequestosome 1 in neoplastic prostate tissue. Histopathology. 2006;48(2):157-161.

28. Umemura A, He F, Taniguchi K, et al. p62, upregulated during preneoplasia, induces hepatocellular carcinogenesis by maintaining survival of stressed HCC-initiating cells. Cancer cell. 2016.

29. Yu H, Su J, Xu Y, et al. p62/SQSTM1 involved in cisplatin resistance in human ovarian cancer cells by clearing ubiquitinated proteins. European Journal of Cancer. 2011;47(10):1585-1594.

30. Mohamed A, Ayman A, Deniece J, et al. P62/Ubiquitin IHC Expression Correlated with Clinicopathologic Parameters and Outcome in Gastrointestinal Carcinomas. Frontiers in oncology. 2015;5:70.

31. Inami Y, Waguri S, Sakamoto A, et al. Persistent activation of Nrf2 through p62 in hepatocellular carcinoma cells. The Journal of cell biology. 2011;193(2):275-284.

32. Rolland P, Madjd Z, Durrant L, Ellis IO, Layfield R, Spendlove I. The ubiquitin-binding protein p62 is expressed in breast cancers showing features of aggressive disease. Endocrine-related cancer. 2007;14(1):73-80.

33. Inui T, Chano T, Takikita-Suzuki M, Nishikawa M, Yamamoto G, Okabe H. Association of p62/SQSTM1 excess and oral carcinogenesis. PloS one. 2013;8(9):e74398.

34. Pankiv S, Clausen TH, Lamark T, et al. p62/SQSTM1 binds directly to Atg8/LC3 to facilitate degradation of ubiquitinated protein aggregates by autophagy. Journal of biological chemistry. 2007.

35. Ichimura Y, Kumanomidou T, Sou Y-s, et al. Structural basis for sorting mechanism of p62 in selective autophagy. Journal of Biological Chemistry. 2008;283(33):22847-22857.

36. Hu T, Guan T, Gerace L. Molecular and functional characterization of the p62 complex, an assembly of nuclear pore complex glycoproteins. The Journal of Cell Biology. 1996;134(3):589-601.

37. Liu J, Chen F, Lung J, et al. Prognostic significance of p62/SQSTM1 subcellular localization and LC3B in oral squamous cell carcinoma. British journal of cancer. 2014;111(5):944.

38. Lau A, Wang X-J, Zhao F, et al. A noncanonical mechanism of Nrf2 activation by autophagy deficiency: direct interaction between Keap1 and p62. Molecular and cellular biology. 2010;30(13):3275-3285.

39. Komatsu M, Kurokawa H, Waguri S, et al. The selective autophagy substrate p62 activates the stress responsive transcription factor Nrf2 through inactivation of Keap1. Nature cell biology. 2010;12(3):213.

40. Ishii T, Itoh K, Takahashi S, et al. Transcription factor Nrf2 coordinately regulates a group of oxidative stress-inducible genes in macrophages. Journal of Biological Chemistry. 2000;275(21):16023-16029.

41. 水島昇, 吉森保. オートファジー—生命をささえる細胞の自己分解システム. In: 化学同人; 2012.

42. 村田茂穂, 田中啓二. ユビキチン・プロテアソーム系による タンパク質の品質管理. 神経研究の進歩. 2004;48(1):17-25.

43. 小松雅明. 選択的オートファジー. 臨床検査. 2009;53(12):1543-1549.

44. Mizushima N. Autophagy: process and function. Genes & development. 2007;21(22):2861-2873.

45. Kroemer G, Levine B. Autophagic cell death: the story of a misnomer. Nature reviews Molecular cell biology. 2008;9(12):1004.

46. Yang ZJ, Chee CE, Huang S, Sinicrope FA. The role of autophagy in cancer: therapeutic implications. Molecular cancer therapeutics. 2011;10(9):1533-1541.

47. Gunst J, Derese I, Aertgeerts A, et al. Insufficient autophagy contributes to mitochondrial dysfunction, organ failure, and adverse outcome in an animal model of critical illness. Critical care medicine. 2013;41(1):182-194.

48. Liu C, Xu P, Chen D, et al. Roles of autophagy‑related genes Beclin‑1 and LC3 in the development and progression of prostate cancer and benign prostatic hyperplasia. Biomedical reports. 2013;1(6):855-860.

49. Wolfe DM, Lee Jh, Kumar A, Lee S, Orenstein SJ, Nixon RA. Autophagy failure in A lzheimer's disease and the role of defective lysosomal acidification. European Journal of Neuroscience. 2013;37(12):1949-1961.

50. 山田久陽. 基礎細胞生物学. ファルマシア. 2011;47(9):838-838.

51. Kasai H, Nishimura S. Hydroxylation of deoxyguanosine at the C-8 position by ascorbic acid and other reducing agents. Nucleic acids research. 1984;12(4):2137-2145.

52. Dizdaroglu M. Formation of 8-hydroxyguanine moiety in deoxyribonucleic acid on. gamma.-irradiation in aqueous solution. Biochemistry. 1985;24(16):4476-4481.

53. Floyd R, Watson J, Harris J, West M, Wong P. Formation of 8-hydroxydeoxyguanosine, hydroxyl free radical adduct of DNA in granulocytes exposed to the tumor promoter, tetradeconylphorbolacetate. Biochemical and biophysical research communications. 1986;137(2):841-846.

54. Shibutani S, Takeshita M, Grollman AP. Insertion of specific bases during DNA synthesis past the oxidation-damaged base 8-oxodG. nature. 1991;349(6308):431.

55. Wood ML, Dizdaroglu M, Gajewski E, Essigmann JM. Mechanistic studies of ionizing radiation and oxidative mutagenesis: genetic effects of a single 8-hydroxyguanine (7- hydro-8-oxoguanine) residue inserted at a unique site in a viral genome. Biochemistry. 1990;29(30):7024-7032.

56. Cheng KC, Cahill DS, Kasai H, Nishimura S, Loeb LA. 8-Hydroxyguanine, an abundant form of oxidative DNA damage, causes G----T and A C substitutions. Journal of Biological Chemistry. 1992;267(1):166-172.

57. 中別府雄作. 核酸の酸化と発癌. 医学のあゆみ. 2005;214(11):949-952.

58. 中別府雄作. 核酸の酸化損傷に起因する神経変性の分子機序―8-オキソグアニンはDNA 修復反応に依存して神経変性を引き起こす. 医学のあゆみ. 2013;247(9):961-968.

59. Vousden KH, Prives C. Blinded by the light: the growing complexity of p53. Cell. 2009;137(3):413-431.

60. Kastan MB, Onyekwere O, Sidransky D, Vogelstein B, Craig RW. Participation of p53 protein in the cellular response to DNA damage. Cancer research. 1991;51(23 Part 1):6304-6311.

61. Finlay CA, Hinds PW, Levine AJ. The p53 proto-oncogene can act as a suppressor of transformation. Cell. 1989;57(7):1083-1093.

62. Zilfou JT, Lowe SW. Tumor suppressive functions of p53. Cold Spring Harbor perspectives in biology. 2009:a001883.

63. Rivlin N, Brosh R, Oren M, Rotter V. Mutations in the p53 tumor suppressor gene: important milestones at the various steps of tumorigenesis. Genes & cancer. 2011;2(4):466-474.

64. Hollstein M, Sidransky D, Vogelstein B, Harris CC. p53 mutations in human cancers. Science. 1991;253(5015):49-53.

65. Brož DK, Attardi LD. In vivo analysis of p53 tumor suppressor function using genetically engineered mouse models. Carcinogenesis. 2010;31(8):1311-1318.

66. Gronostajski RM, Goldberg A, Pardee A. Energy requirement for degradation of tumor- associated protein p53. Molecular and cellular biology. 1984;4(3):442-448.

67. Finlay C, Hinds P, Tan T, Eliyahu D, Oren M, Levine A. Activating mutations for transformation by p53 produce a gene product that forms an hsc70-p53 complex with an altered half-life. Molecular and cellular biology. 1988;8(2):531-539.

68. Hussain SP, Harris CC. Molecular epidemiology of human cancer: contribution of mutation spectra studies of tumor suppressor genes. Cancer research. 1998;58(18):4023-4037.

69. Oren M. p53: the ultimate tumor suppressor gene? The FASEB Journal. 1992;6(13):3169-3176.

70. Sakai E, Tsuchida N. Most human squamous cell carcinomas in the oral cavity contain mutated p53 tumor-suppressor genes. Oncogene. 1992;7(5):927-933.

71. JM Braakhuis B, René Leemans C, H. Brakenhoff R. A genetic progression model of oral cancer: current evidence and clinical implications. Journal of oral pathology & medicine. 2004;33(6):317-322.

72. 藤井佳人. 口腔前癌病変および扁平上皮癌における増殖細胞核抗原 (PCNA) と p53 蛋白の発現に関する免疫組織化学的研究. 岩手医科大学歯学雑誌. 1996;21(3):286-299.

73. 西村泰典, 和唐雅博. 口腔癌における p53 の発現および Ki-67 抗原の局在と腫瘍の分化度および浸潤性との関連. 歯科医学. 1994;57(5):325-334.

74. Gusterson B, Anbazhagan R, Warren W, et al. Expression of p53 in premalignant and malignant squamous epithelium. Oncogene. 1991;6(10):1785-1789.

75. Schonk D, Kuijpers H, Van Drunen E, et al. Assignment of the gene (s) involved in the expression of the proliferation-related Ki-67 antigen to human chromosome 10. Human genetics. 1989;83(3):297-299.

76. Fonatsch C, Duchrow M, Rieder H, Schlüter C, Gerdes J. Assignment of the human Ki- 67 gene (MKI67) to 10q25-qter. Genomics. 1991;11(2):476-477.

77. Sasaki K, Murakami T, Kawasaki M, Takahashi M. The cell cycle associated change of the Ki‐67 reactive nuclear antigen expression. Journal of cellular physiology. 1987;133(3):579-584.

78. Shi S-R, Key ME, Kalra KL. Antigen retrieval in formalin-fixed, paraffin-embedded tissues: an enhancement method for immunohistochemical staining based on microwave oven heating of tissue sections. Journal of Histochemistry & Cytochemistry. 1991;39(6):741-748.

79. Dowsett M, Nielsen TO, A’hern R, et al. Assessment of Ki67 in breast cancer: recommendations from the International Ki67 in Breast Cancer working group. Journal of the National Cancer Institute. 2011;103(22):1656-1664.

80. Cheang MC, Chia SK, Voduc D, et al. Ki67 index, HER2 status, and prognosis of patients with luminal B breast cancer. JNCI: Journal of the National Cancer Institute. 2009;101(10):736-750.

81. Tzanakis N, Peros G, Karakitsos P, et al. Prognostic significance of p53 and Ki67 proteins expression in Greek gastric cancer patients. Acta Chirurgica Belgica. 2009;109(5):606-611.

82. Melling N, Kowitz CM, Simon R, et al. High Ki67 expression is an independent good prognostic marker in colorectal cancer. Journal of clinical pathology. 2016;69(3):209-214.

83. Al-Saleh W, Delvenne P, Greimers R, Fridman V, Doyen J, Boniver J. Assessment of Ki- 67 antigen immunostaining in squamous intraepithelial lesions of the uterine cervix: correlation with the histologic grade and human papillomavirus type. American journal of clinical pathology. 1995;104(2):154-160.

84. Ma X, Wu Y, Zhang T, et al. Ki67 proliferation index as a histopathological predictive and prognostic parameter of oral mucosal melanoma in patients without distant metastases. Journal of Cancer. 2017;8(18):3828.

85. Valente G, Orecchia R, Gandolfo S, et al. Can Ki67 immunostaining predict response to radiotherapy in oral squamous cell carcinoma? Journal of clinical pathology. 1994;47(2):109-112.

86. 小宮山和正. 舌癌の増殖能に関する免疫組織化学的研究 Ki‐67 抗原発現と組織学的悪性度との関連性について. 日本口腔外科学会雑誌. 1995;41(3):179-190.

87. 川崎五郎, 柳本惣市, 陶山一隆, 水野明夫. 舌扁平上皮癌症例における Ki-67 抗原の発現と組織学的悪性度評価との関連について. 日本口腔科学会雑誌. 1999;48(2):116-120.

88. Terabe T, Uchida F, Nagai H, et al. Expression of autophagy-related markers at the surgical margin of oral squamous cell carcinoma correlates with poor prognosis and tumor recurrence. Human pathology. 2018;73:156-163.

89. Barnes L, Eveson J, Reichart P, Sidransky D. World Health Organization classifications tumours. Pathology and genetics of head and neck tumours. Lyon: IARC. 2005.

90. Nagao T, Warnakulasuriya S, Sakuma H, et al. p53 and ki67 as biomarkers in determining response to chemoprevention for oral leukoplakia. Journal of Oral Pathology & Medicine. 2017;46(5):346-352.

91. Choi J, Jung W, Koo JS. Expression of autophagy‐related markers beclin‐1, light chain 3A, light chain 3B and p62 according to the molecular subtype of breast cancer. Histopathology. 2013;62(2):275-286.

92. Petti S. Lifestyle risk factors for oral cancer. Oral oncology. 2009;45(4-5):340-350.

93. Meisel P, Holtfreter B, Biffar R, Suemnig W, Kocher T. Association of periodontitis with the risk of oral leukoplakia. Oral oncology. 2012;48(9):859-863.

94. Srivastava KC, Austin RD, Shrivastava D, Pranavadhyani G. Oxidant-antioxidant status in tissue samples of oral leukoplakia. Dental research journal. 2014;11(2).

95. Kiffin R, Bandyopadhyay U, Cuervo AM. Oxidative stress and autophagy. Antioxidants & redox signaling. 2006;8(1-2):152-162.

96. Lee J-M, Johnson JA. An important role of Nrf2-ARE pathway in the cellular defense mechanism. BMB Reports. 2004;37(2):139-143.

97. Jain A, Lamark T, Sjottem E, et al. p62/SQSTM1 is a target gene for transcription factor NRF2 and creates a positive feedback loop by inducing antioxidant response element- driven gene transcription. Journal of Biological Chemistry. 2010:jbc. M110. 118976.

98. Smith J, Rattay T, McConkey C, Helliwell T, Mehanna H. Biomarkers in dysplasia of the oral cavity: a systematic review. Oral oncology. 2009;45(8):647-653.

99. Mishra R. Biomarkers of oral premalignant epithelial lesions for clinical application. Oral oncology. 2012;48(7):578-584.

100. Cervigne NK, Reis PP, Machado J, et al. Identification of a microRNA signature associated with progression of leukoplakia to oral carcinoma. Human molecular genetics. 2009;18(24):4818-4829.

101. Dionne KR, Warnakulasuriya S, Zain RB, Cheong SC. Potentially malignant disorders of the oral cavity: current practice and future directions in the clinic and laboratory. International journal of cancer. 2015;136(3):503-515.

102. Hunter KD, Parkinson EK, Harrison PR. Profiling early head and neck cancer. Nature reviews Cancer. 2005;5(2):127-135.

103. Hunter KD, Thurlow JK, Fleming J, et al. Divergent routes to oral cancer. Cancer research. 2006;66(15):7405-7413.

104. Lee JJ, Hong WK, Hittelman WN, et al. Predicting cancer development in oral leukoplakia: ten years of translational research. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research. 2000;6(5):1702-1710.

105. Beenken SW, Huang P, Sellers M, et al. Retinoid modulation of biomarkers in oral leukoplakia/dysplasia. Journal of cellular biochemistry Supplement. 1994;19:270-277.

106. Mutirangura A, Supiyaphun P, Trirekapan S, et al. Telomerase activity in oral leukoplakia and head and neck squamous cell carcinoma. Cancer research. 1996;56(15):3530-3533.

107. Matta A, Tripathi SC, DeSouza LV, et al. Heterogeneous ribonucleoprotein K is a marker of oral leukoplakia and correlates with poor prognosis of squamous cell carcinoma. International journal of cancer. 2009;125(6):1398-1406.

108. Mathew R, Karp CM, Beaudoin B, et al. Autophagy suppresses tumorigenesis through elimination of p62. Cell. 2009;137(6):1062-1075.

109. Lévy J, Cacheux W, Bara MA, et al. Intestinal inhibition of Atg7 prevents tumour initiation through a microbiome-influenced immune response and suppresses tumour growth. Nature cell biology. 2015.

110. Twitty CG, Jensen SM, Hu H-M, Fox BA. Tumor-derived autophagosome vaccine: induction of cross-protective immune responses against short-lived proteins through a p62-dependent mechanism. Clinical Cancer Research. 2011;17(20):6467-6481.

111. Puissant A, Robert G, Fenouille N, et al. Resveratrol promotes autophagic cell death in chronic myelogenous leukemia cells via JNK-mediated p62/SQSTM1 expression and AMPK activation. Cancer research. 2010;70(3):1042-1052.

112. Bitto A, Lerner CA, Nacarelli T, Crowe E, Torres C, Sell C. P62/SQSTM1 at the interface of aging, autophagy, and disease. Age. 2014;36(3):9626.

113. Liu S-C, Sauter ER, Clapper ML, et al. Markers of cell proliferation in normal epithelia and dysplastic leukoplakias of the oral cavity. Cancer Epidemiology and Prevention Biomarkers. 1998;7(7):597-603.

114. Yan S-K, Wei B-J, Lin Z-Y, Yang Y, Zhou Z-T, Zhang W-D. A metabonomic approach to the diagnosis of oral squamous cell carcinoma, oral lichen planus and oral leukoplakia. Oral oncology. 2008;44(5):477-483.

115. Ruan H, Xu J, Wang L, et al. The prognostic value of p62 in solid tumor patients: a meta-analysis. Oncotarget. 2018;9(3):4258.

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