DMD患者iPS細胞由来の心筋細胞を用いた心不全の病態と治療に関する研究

概要

研究成果の概要（和文）：
DMD患者より作製したiPS心筋細胞（DMD-iPSC-CMs）に対しエクソンスキップによるジストロフィンタンパク発現回復を誘導すると、DMD-iPSC-CMsで認められるIGF2，TMSB4X発現低下に改善が認め た．続いて，健常者由来iPS心筋細胞を用いてsiRNAによるこれらの遺伝子抑制を行ったところ，IGF2抑制に伴って細胞萎縮が起こりやすく，IGF1発現も抑制されることが確認された。IGF1とIGF2はともにIGF1Rを介しErkシグナル伝達を活性化して心筋壁肥厚へ影響が考えられおり，IGF2発現低下は、DMDの心筋壁の菲薄化に悪影響を与えうる可能性が示唆された．

研究成果の学術的意義や社会的意義
心不全はDMDの主な死亡原因となる重要な障害であるが，心不全に関する研究は心筋の採取が難しく十分に進んでいない．DMD患者由来の心筋細胞の作成と網羅的遺伝子解析の結果, さらに健常者由来の心筋細胞に対する siRNAによる遺伝子発現抑制実験の結果から，DMD患者由来の心筋細胞におけるIGF2発現の低下は、DMD患者の拡張型心筋症の病態を悪化させる可能性が示唆され，学術的意義のみならず心不全治療開発の基礎として社会的意義のある成果と考える．

研究成果の概要（英文）：
Heart failure is now becoming the most frequent cause of death in Duchenne muscular dystrophy (DMD); however, the pathomechanisms of cardiomyopathy remain unclear. We generated cardiomyocytes from DMD-specific induced pluripotent stem cells (DMD-iPSC-CMs) donated from a DMD patient, and microarray analysis revealed several proliferation-, regeneration- related genes were down-regulated in DMD-iPSC-CMs. In these genes, IGF2 and TMSB4X gene expressions were recovered along with dystrophin restoration by exon skipping in DMD-iPSC-CMs. Next, we treated iPSC-CMs from healthy person with IGF2 and TMSB4X specific siRNAs. IGF2 knock-down tend to lead decreased size of cardiomyocytes, and led to significant down-regulation of IGF1 in these iPSC-CMs.IGF1 and IGF2 bind IGF1R and activate Erk signal transduction, and are thought to maintain the size of cardiomyocyte and myocardial wall thickness. IGF2 down-regulation might deteriorate the pathology of dilated cardiomyopathy in DMD.

キーワード： Duchenne型筋ジストロフィー 心不全 IGF2

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