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免疫調節機能を有する細菌由来グリセロ型脂質含有化合物の合成と機能解析 (本文)

荒井, 洋平 慶應義塾大学

2020.03.23

概要

自然免疫受容体は、主に微生物由来分子を認識することにより活性化される。特に微生物由来の複合脂質分子については強い免疫賦活活性を示す化合物が多く知られているが、天然試料からは単一化合物として入手が困難なものも多く、詳細な分子認識など未解明な点も多い。本研究では、特に細菌由来グリセロ型脂質含有化合物に焦点をあて、リポペプチドおよびイノシトールリン脂質関連化合物について、誘導体合成も可能な新規合成法の開発を行った。得られた化合物の免疫調節機能の解析を行い、リガンド分子認識における疎水性部位の相互作用の解析および標識化合物を用いた細胞内挙動の解析を行った。

第一章では、序論として、自然免疫受容体とそのリガンドの概要、特に細菌由来グリセロ型脂質含有化合物について、化合物合成、自然免疫受容体による脂質部位認識および分子内挙動の観測について、その重要性と既知の結果を概説した。

第二章では、細菌由来グリセロ型の複合脂質としてイノシトールリン脂質類の化学合成と TLR2 等の受容体との分子間相互作用等の評価を行い、構造活性相関を明らかにした。

第三章では、グリセロ型複合脂質として細菌型リポペプチド、特に脂質改変型構造の化学合成を行い、TLR2 との分子間相互作用および免疫応答性の評価を行った。受容体の疎水性ポケット内に親水性領域が存在する場合、リガンド脂質部位に導入した極性基との相互作用による“アンカー効果”が観測され、受容体–リガンドの結合親和性が極性基の位置依存的に影響を受けることを明らかとした。今後、多様な脂質認識タンパク質によるリガンド疎水性部位との相互作用の理解に貢献することが期待される。

第四章では、細菌型リポペプチドによるTLR2 活性化機構の解明のため、TLR2 活性を維持した蛍光標識体合成を行った。標識体を用いた生細胞イメージング解析により、 TLR2/CD14 が低発現の場合はリガンドの細胞内移行がほとんど見られない一方、 TLR2/CD14 発現細胞を用いた場合においては標識リガンドの細胞内への移行が明確に観測された。この結果から、TLR2 リガンドである蛍光標識リポペプチドがTLR2 との結合により細胞内に取り込まれたことを強く示唆する結果を得た。

第五章では、以上の研究を総括した。本研究では、細菌由来グリセロ型複合脂質について新規合成法を開発し、得られた化合物を用い、TLR2 のリガンド認識における脂質部位構造に依存した分子認識を解析するとともに細胞イメージングによりリガンド分子の細胞内移行･挙動を解明した。

以上、本研究により、細菌由来グリセロ型脂質含有化合物の新規合成法が確立され、多様な誘導体あるいは標識体への展開が可能となった。また、自然免疫受容体の分子認識および免疫応答の理解に寄与する新しい手法の開発に貢献した。

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