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リジン長鎖アシル化修飾を介した転写因子TEADの機能制御機構に関する研究

則次, 恒太 東京大学 DOI:10.15083/0002002071

2021.10.04

概要

1. 序論
 真核⽣物において、多くのタンパク質は翻訳後修飾を受けることでその機能や局在が制御されている。代表的な修飾にリジンアセチル化があり、アセチル化酵素KATと脱アセチル化酵素KDACによって可逆的に制御されている。このKDACの⼀部が多様なリジンアシル化修飾を基質とできることが明らかとなってきており、そのなかでリジン残基に⻑鎖脂質修飾であるミリストイル化が起こることが明らかになった。⼀⽅でこの新しい修飾を受けるタンパク質はこれまでほとんど⾒つかっていない。以前、共同研究者が独⾃に⾏ったランダムプロテオーム解析によって、がん抑制経路の1つであるHippo経路の制御下にある転写因⼦TEADのリジン残基がミリストイル化、およびパルミトイル化を受けていることを⾒いだされていた。Hippo経路ではTEADの転写共役因⼦であるYAP、あるいはそのパラログであるTAZのリン酸化を介した制御機構が知られている。さらに、最近になってTEADのシステイン残基が⾃⼰パルミトイル化を受けており、このパルミトイル化がYAP/TAZとの結合とTEAD⾃⾝の熱的安定性に重要であることが報告された。しかし、私たちが⾒いだしたリジン残基における⻑鎖アシル化についてはその詳細が⼀切不明である。
 本研究は、私たちが新規リジン⻑鎖アシル化タンパク質として⾒いだしたTEADのアシル化制御機構、およびアシル化修飾が担う⽣理的な機能を明らかにすることを⽬的とした。

2. TEADリジンアシル化修飾の検出系の確⽴
 リジン⻑鎖アシル化の検出⽅法として代表的なクリックケミストリーの反応であるHuisgen環化付加反応を利⽤したラベル⽅法が⽤いられている。これは末端がアルキンの脂肪酸類縁体を細胞に取り込ませ、ビオチンや蛍光標識したアジドと反応させることでアシル化修飾タンパクをラベルする⽅法である。しかし、この⽅法は脂肪酸類縁体を細胞に添加する必要があるため、⽣理的な条件下での修飾状態を検出できないという⽋点がある。
 そこで、⽣理的な状態でのTEADのリジン⻑鎖アシル化修飾状態を解析するために、ミリストイル化リジンを含むTEAD由来のペプチドを抗原にしてモノクローナル抗体を作製した。作製した抗体の特異性を、システインの⻑鎖アシル化ペプチドなどの種々のペプチドを⽤いたELISAアッセイにより検討したところ、リジン残基の⻑鎖アシル化を特異的に認識しており、さらに他の配列に対してTEAD由来の配列を極めて選択的に認識していた(図1)。この抗体を⽤いたウェスタンブロットティング法では哺乳類に存在する4種類のTEADファミリー全てを検出でき、またアシル化されるリジン残基をアルギニンに置換した変異体(KR変異体)は認識しなかった。以上の結果から、作製した抗体はリジン⻑鎖アシル化されたTEADを特異的に認識することが分かった。

3. TEADのリジン⻑鎖アシル化修飾機構の検討
 TEADのシステイン残基は⾮酵素的に⾃⼰パルミトイル化されることが報告された。そこでTEADのリジン残基も⾃⼰アシル化されるかどうかを検討するため、⼤腸菌から精製したリコンビナントTEADタンパク質とミリストイルCoAを混合し、ウェスタンブロッティング法にてアシル化状態を検出した。その結果、アシルCoA存在下においてTEADのリジンアシル化が亢進しており、リジンアシル化もまた⾃⼰アシル化であることが⽰唆された(図2)。興味深いことに、⾃⼰アシル化が報告されているシステイン残基をセリンに置換した変異体(CS変異体)ではリジンアシル化が起こっていなかった。これはリコンビナントタンパクだけでなく、哺乳類細胞内に発現させた場合でも同様であった。報告されているTEADのX線結晶構造をもとに各アミノ酸残基の位置関係を検討したところ、パルミトイル化されるシステイン残基と私たちが⾒いだしたアシル化されるリジン残基が隣接していることが分かった。これらの結果から、TEADはシステイン残基からリジン残基へ分⼦内転移によってリジン⾃⼰アシル化をしている可能性が⽰唆された。
 また、TEADのリジン脱アシル化機構についても検討した。TEADはYAP/TAZと共に転写コリプレッサー複合体であるNuRD(nucleosome remodeling and deacetylating)複合体と相互作⽤をすることが報告されており、このNuRD複合体の構成因⼦にHDAC1,HDAC2があることから亜鉛イオン依存的なHDACファミリーに着⽬した。免疫沈降法で確認したところ、実際にTEAD1とHDAC1の相互作⽤が⽰唆された。しかし、HDAC1が脱⻑鎖アシル化酵素活性を有しているかどうかは不明であったため、クマリン化ペプチドを⽤いたin vitroの脱アシル化アッセイを⾏った。その結果、確かにHDAC1はミリストイル化リジンを基質とした脱⻑鎖アシル化活性を有していることが分かった。これらのことから、HDAC1がTEADのリジン脱⻑鎖アシル化に関与している可能性が⽰唆された。

4. TEADリジン⻑鎖アシル化修飾の機能の検討
 報告されたTEADのパルミトイル化システイン残基および私たちが⾒いだしたアシル化リジン残基はTEADファミリー間および異種間で極めてよく保存されており、いずれもYAP結合ドメイン中に存在していた。さらに、TEADのシステイン残基のパルミトイル化がYAPとの結合に重要であるとの報告から、リジン残基の⻑鎖アシル化もまたYAPとの結合に重要であると考えられた。そこで、NanoBiT(NanoLuc Binary Technology)を利⽤した⽣細胞内での結合評価系を構築し、リジンアシル化修飾がYAPとの結合に与える影響を検討した。その結果、KR変異体においてYAPとの結合が有意に減少していることを⾒いだした。YAPとの結合に影響することが⽰唆されたため、この結合を介したTEADの転写活性にもまたTEADのリジンアシル化が影響していることが考えられる。そこでTEADの転写活性を評価するレポーターアッセイを⾏った。内在性のTEADの影響を排除するためにGAL4のDNA結合ドメインとTEAD1を融合した融合タンパクとGAL4の結合配列直下にルシフェラーゼを配したレポーター遺伝⼦を利⽤する系を⽤いた。その結果、野⽣型と⽐較してKR変異体において転写活性が有意に減少していた(図3)。以上のことからリジン⻑鎖アシル化はYAP/TAZとの結合を介してTEADの完全な転写活性に必要であることが⽰唆された。

5. まとめ
 本研究により、転写因⼦TEADが新規のリジン⻑鎖アシル化タンパク質として⾒いだされた。本研究ではリジン残基におけるアシル化修飾の修飾状態を詳細に検討するため、TEADのリジン⻑鎖アシル化修飾を極めて選択的に認識する抗体の作製に成功した。これまでリジン⻑鎖アシル化を検出するためにはアルキン脂肪酸を添加する必要があったが、この抗体によって初めて⽣理的な条件下でTEADのリジン⻑鎖アシル化を検出することが可能となった。また、TEADはシステインの⾃⼰アシル化が報告されていたが、本研究において作製した抗体はリジンのアシル化のみを検出することが可能であり、この抗体を⽤いることでTEADはシステインからさらに分⼦内転移によって近接しているリジン残基をアシル化するリジン⾃⼰アシル化活性を有している可能性が⾒いだされた。さらにこのTEADのリジンアシル化は転写共役因⼦YAPとの結合を補強することで完全な転写活性を発揮するのに必要であることが⽰唆された。
 YAP/TAZおよびTEADの転写活性の異常な亢進はがん化に寄与することが知られており、実際にいくつかのがん細胞においてTEADの活性が亢進していることが⾒いだされている。本研究はTEADの活性を制御する新たな分⼦機構を明らかにしただけでなく、TEADのリジン⻑鎖アシル化を標的とした新しいがん治療戦略を⽰すことにも貢献すると期待される。

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