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新規C-グリシトール骨格を有するSGLT1阻害物質の創薬研究

黒田 翔一 東北大学

2021.03.03

概要

序論

２型糖尿病を有する人の数は、世界中で年々増加しており社会問題となっている。国際糖尿病連盟(IDF) は、約 4 億 1500 万人の成人が糖尿病に罹患していると推定し、この合計は2040 年までに 6 億 4200 万人に増加すると予測している 1)。また、国内においても厚生労働省から平成 26 年に発表された「患者調査」によると糖尿病の総患者数は 316万 6000 人であり、３年間で 46 万人以上増加していることが報告されている。2 型糖尿病の成因は、生活習慣、加齢、遺伝、ストレスなどによってインスリン不足になることが影響していると考えられている。例えば生活習慣が要因と考えられる場合として、糖尿病の発症リスクは糖含有飲料との糖摂取量との相関があるとする報告もあり、2014 年には、世界保健機関 (WHO)が糖分摂取量を制限するために新しい勧告を発表した 2)。２型糖尿病治療において血糖値を維持することは、合併症の抑制や生命予後に非常に有効であり、実際血糖値の指標である Hb♙1c を 6.9％未満に抑制することで細小血管症の進展を抑制できることが報告されている 3)。血糖コントロールとしては、初めに運動療法と食事療法による改善を試みるが、不十分な場合には薬物療法を実施する。経口糖尿病治療薬はこれまでに下記に示すように様々なメカニズムの経口医薬品が発売されている。

・インスリン抵抗性改善系：ビグアナイド薬、チアゾリジン薬
・インスリン分泌促進系：DPP-4 阻害剤、GLP-1 作動薬、スルホニル尿素薬、グリニド薬
・糖吸収、排泄調節系：α-グルコシダーゼ阻害薬、SGLT2 阻害薬

近年、シェアを拡大している DPP-4 阻害薬及び SGLT2 阻害薬が登場する以前は、スルホニル尿素薬、α-グルコシダーゼ阻害薬が最も使用されていた。スルホニル尿素薬は、血糖非依存的にインスリン分泌を促進することから、高い血糖抑制作用を有する 4)。一方で、副作用として低血糖、薬効の二次無効などが知られていた。2009 年に登場した DPP-4 阻害薬は、インクレチンの分解を阻害し、活性型の GLP-1 及びGIP の血中濃度を増加させることにより、インスリン分泌を促す。GLP-1 は、血糖依存的にインスリン分泌を促すことから、DPP-4 阻害薬の低血糖リスクは、スルホニル尿素と比較して低いと考えられている 5)。このように様々な薬剤が登場しているにも関わらず、糖尿病の患者数は増加しており糖 尿病性腎臓病や網膜症などの合併症のリスクが高い。さらには糖尿病患者の 15%が心不全を併発することも知られており、異なるメカニズムの医薬品の創出が望まれている。

SGLT は、SGLT1~6 の 6 つのサブタイプが知られている。その中でも SGLT1 と SGLT2に対し阻害活性を有する天然物であるフロリジンが動物モデルで血糖低下作用、インスリン抵抗性改善作用を示したことから SGLT1 と SGLT2 が２型糖尿病の魅力的な標的として注目されていた 6,7)。

SGLT1 及び SGLT2 は、腎臓に発現していることが知られており、SGLT2 に関しては腎臓の近位尿細管に限定的に発現している。グルコースは、近位尿細管でほぼ完全に再吸収され通常はほとんど尿に排泄されることはない。その中で、SGLT2 はグルコースの取り込みの９０％を担っており、残りの１０％は SGLT1 が担っている 8,9,10)。（Figure 1）

Figure 1. 近位尿細管での SGLT1 及び SGLT2 の糖の再吸収

現在、 多くの SGLT2 阻害剤（ dapagliflozin,11 ） canagliflozin,12) empagliflozin,13) ipragliflozin,14) luseogliflozin,15) and tofogliflozin,16)）が上市され、腎臓での再吸収を阻害し、糖を尿から排出させることで血糖をコントロールできることが知られている。また、発売後の canagliflozin、empagliflozin、dapagliflozin の大規模臨床試験の結果、糖尿病性腎臓病や心不全に関するリスクも低下することが示唆されている 17,18,19)。一方で、腎機能が低下した患者に投与した場合、効果が減弱することが知られており 20)、副作用として尿路感染症などが発現することから課題も有していると言える。(Figure 2)

Figure 2. SGLT2 inhibitors

SGLT1 は SGLT2 と異なり小腸や心臓にも発現していることから、SGLT1 を阻害するこ とにより小腸からの糖吸収を抑制し、血糖コントールできる可能性がある。SGLT2 阻害薬 では血糖低下効果が低いと考えられる腎機能が低下した患者にも有用性があると考えられ、糖尿病の創薬標的として有望であると著者は考えた。実際、小腸の SGLT1 mRN♙ の発現 と腸のブドウ糖の取り込みは、２型糖尿病患者で上昇していることが知られている 21)。小 腸で作用する糖尿病薬としては、α-グルコシダーセ阻害剤が知られている。食事から得ら れる糖質の 6 割がデンプンなどの多糖類、約 3 割がショ糖などの二糖類である。そのうち、 多糖類は唾液などに含まれるα-アミラーゼにより二糖類に分解され、二糖類は小腸に達するとα-グルコシダーセによって単糖に分解され、血中に吸収される。α-グルコシダーセ阻害薬を用いることにより、二糖類の分解を抑えられ、食後血糖の上昇が抑制される。しかし、食直前投与や単糖には効かないことから課題を抱えてきた。一方で SGLT1 は、腸管腔から小腸の上皮細胞へのグルコース吸収に重要な役割を果たしている。単糖であるグルコースの小腸上皮での吸収を抑え、糞便中に糖を排泄することで血糖コントロールが可能になることが考えられた。すなわち、SGLT1 を特異的に阻害できれば、食事由来の糖吸収を抑制し、糖尿病治療の新しい選択肢として提供できることが期待される。（Figure 3）

Figure 3. 小腸上皮での SGLT1 の役割
一般的に特定の標的を選択的に阻害するには、それ以外の標的と比較し、高い選択性を有する化合物を創出することが考えられる。SGLT1 が小腸に発現している一方で、SGLT2 は小腸に発現していないことから、本研究においては前述の戦略とは異なり、著者は化合物が小腸上皮でのみ作用することで薬物動態の観点から選択性が出せないかと考えた。つまり、小腸から吸収される化合物量を抑えることにより、腎臓などに発現する SGLT2、SGLT1 には作用しない化合物を創出する戦略を立てた。研究開始時には、小腸からの吸収を抑えた低吸収性の低分子化合物の報告はなかったので、新たな創薬戦略を用いる必要があった。そこで小腸からの吸収を抑えた低吸収低分子を創出する上で、著者は膜透過性の指標として用いられるTPS♙22)に着目した。極性表面積（PS♙）の算出には、３次元での解析が必要となり多くのリソースを要することから、創薬の指標として用いるには難しいのが現状である。一方で、TPS♙ は３次元計算をすることなく、近似的な数値を得る簡便な手法であり、創薬において良く用いられている。さらに、Peter らの報告では、化合物の TPS♙ の増大により小腸からの吸収が低下することが報告されていることから 22,23)、著者は SGLT1 阻害活性と高い TPS♙ を両立することにより、小腸からの吸収を抑えた低吸収性低分子を創出できると考えた。

また、SGLT1 は腎臓や小腸だけでなく、心臓、肝臓、肺、骨格筋、脳など、さまざまな他の臓器や細胞でも高発現しているが、その生理機能は明らかにされていない 24,25)。SGLT1に関する様々な報告がある中、心不全に対する SGLT1 の治療の可能性とその心保護作用のメカニズムが最近注目されている 26)。例えば、Kashiwagi らから、非選択的な SGLT1 阻害剤であるフロリジンを用いて、心臓での SGLT1 の役割を考察した論文が報告されている。 27)以上の背景を踏まえ、著者は SGLT1 阻害作用に基づく安全に長期間使用可能な新規糖尿病及び糖尿病合併症治療薬の創出を目指し、経口投与可能な SGLT1 阻害剤の創薬研究に着手した。加えて、心保護作用解明に寄与すると考えられる SGLT1 選択的阻害物質の創出についても併せて以下に論述する。

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参考文献

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