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NK細胞のエフェクター機能制御をターゲットとした複合がん免疫薬物療法に関する研究

石田 紀穂 富山大学

2021.03.23

概要

がんの早期発見や個別化医療の実施など医療体制が革新的な進歩を遂げているにも関わらず、がんは他の疾患と比較しても死亡率が高く推移している。この高い死亡率の背景には、がん転移による再発が関わっており、がん転移に対する有用な治療が求められている。がん薬物治療として、化学療法や分子標的薬などに加え、近年新たな治療法としてがん免疫療法が注目されているが、これらの転移制御における有用性は明らかでない。また、自然免疫系に属するナチュラルキラー（ natural killer: NK）細胞は前感作なしに細胞傷害性を示し、獲得免疫系への橋渡しを担う重要な細胞である。NK細胞の機能発現には抑制性シグナルと活性化シグナルによって厳密に制御され、標的細胞を認識した NK 細胞は炎症性サイトカインの産生や細胞傷害性顆粒等を介して、標的細胞を排除する。このような機能から NK 細胞は抗腫瘍エフェクター細胞として注目されてきたが、その詳細な機能制御メカニズムは未だ明らかとなっていない。一方、がん細胞は正常細胞から遺伝子変異により発生する異常な細胞であり、発がん過程は NK 細胞をはじめとする免疫細胞によるがん免疫監視機構により制御されており、逆にがん細胞は免疫細胞による排除機構を逃避することで病態を成立させていると考えられる。ゆえに、がん治療標的として免疫細胞のがん細胞排除に関わる機能強化と、がん細胞の免疫逃避機構の解除が重要である。特に臨床においてもその重要性が数多く報告されている NK 細胞の機能制御をターゲットとした研究は、がん転移に対する新たな治療へとつながる可能性がある。加えて、がん細胞の免疫逃避機構にはがん関連炎症が深く関わっていることが示唆されている。転移能が高いがん細胞では、signal transducer and activator of transcription 3（ STAT3）をはじめとする腫瘍免疫抑制因子として働くことが知られている炎症性シグナル経路が恒常的に活性化している。特に STAT3 シグナル経路の活性化により産生される炎症性サイトカイン IL-6 は腫瘍免疫応答における抑制因子として作用し、がんの生存や増殖において重要な役割を果たしている。

以上の背景から、本研究ではがんの悪性化や転移を抑制する新たな治療戦略の確立を目指し、免疫エフェクター細胞によるがん細胞除機能の強化とがん関連炎症制御の双方に着目した複合薬物療法の確立に取り組むこととした。免疫エフェクター細胞として NK 細胞に着目し、特に NK 細胞の分化・成熟化過程や組織常在性 NK 細胞の転移抑制機能を増強するがん薬物治療について検討した。さらにがん関連炎症シグナルの薬物制御によるがん転移抑制の可能性について合わせて検討した。

１. Thalidomide の転移抑制効果における NK 細胞の重要性 1）
Thalidomide を代表とする Immunomoduratory Drugs（ IMiDs） は多発性骨髄腫に対する治療薬として臨床で使用されている薬剤であり、NK 細胞を含めた免疫細胞の活性化作用が示唆されているが、その免疫調節作用の詳細なメカニズムは明らかでなかった。本研究では新たに Thalidomide が NK 細胞の機能成熟化を誘導することで、がん細胞の肺転移を抑制するメカニズムについて明らかにした。マウス B16 メラノーマ細胞を用いた実験的肺転移モデルにおいて、Thalidomide は NK 細胞依存的な肺転移抑制作用を示した。さらに Thalidomide 投与によって末梢組織常在性の成熟型 CD27lo NK 細胞の増加が肺や末梢血中で認められ、また Thalidomide 投与マウスの NK 細胞は対照群と比較して高い細胞傷害活性と IFN-産生を示した。このような Thalidomide による NK 細胞の機能成熟化とがん転移抑制には、シグナル分子 GSK3-の抑制と転写因子 T-bet の発現上昇が関連することを示した。

2. Baicalein による腫瘍免疫抑制因子 STAT3 の活性制御と肺転移抑制作用 2）
がん細胞は炎症性シグナルにより抗腫瘍免疫応答からの逃避メカニズムを備えていることに着目した研究も行った。特に、がん細胞の増殖・転移に加えて免疫逃避に関わる重要な分子である STAT3 に着目し、和漢薬を用いた STAT3 活性の制御によるがん転移の薬物治療の可能性について明らかにした。多くのがん細胞では恒常的な炎症性シグナル経路の活性化が維持されており、特に STAT3 シグナル経路は IL-6 産生誘導による positive feedback loop を介してがん細胞の増殖・転移に加え、NK 細胞を含めた抗腫瘍エフェクター細胞からの免疫逃避に関わることが知られている。本研究ではがん細胞における STAT3 転写活性抑制を指標に、和漢薬由来の化合物ライブラリーのスクリーニングから、生薬オウゴンの活性成分として知られているフラボノイド化合物 Baicalein が STAT3 阻害活性を有することを明らかにした。Baicalein はマウス乳がん細胞株である 4T1 細胞の STAT3 活性化抑制に伴う IL-6 産生抑制作用に加えて、in vivoでの実験的肺転移モデルにおいてもがん細胞の肺転移抑制を示した。

以上、本研究では本章では Thalidomide が NK 細胞依存的にがん細胞の肺転移を抑制すること、Thalidomide 投与マウスでは特に末梢組織で成熟型の NK 細胞サブセットである CD27lo NK 細胞が増加すること、肺 NK 細胞の抗腫瘍エフェクター機能が Thalidomide 投与により活性化することを明らかとした。IMiDs は抹消組織に常在する成熟 CD27lo NK 細胞に主に作用し、その抗腫瘍エフェクター機能の強化を介してがん転移抑制作用を示すと考えられた。加えて、STAT3 活性阻害を介した抗転移活性を持つ有望な天然化合物として Baicalein を同定した。STAT3 シグナル経路の活性化により産生される炎症性サイトカイン IL-6 は腫瘍免疫応答における抑制因子として作用し、がんの生存や増殖において重要な役割を果たしているが、Baicalein は乳がん細胞からの IL-6 産生を抑制した。これらの薬物を複合的に用いることで、抗腫瘍エフェクター細胞の機能強化と免疫抑制機構の解除による新たな免疫療法へと結びつくことが期待できる。

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