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細胞外小胞によるがん悪性化機構の解明に関する研究 (本文)

山元, 智史 慶應義塾大学

2022.03.23

概要

多発性骨髄腫(Multiplemyeloma;MM)は、意義不明の単クローン性免疫グロブリン血症(Monoclonal gammopathy of undetermined significance; MGUS)として発症し、くすぶり型多発性骨髄腫(Smoldering multiple myeloma;SMM)を経て、治療を要する症候性MMへと移行する(1)。現在、MMの発症・悪性化に寄与するドライバー遺伝子の研究が進んでいる。遺伝子変異の網羅的解析によって、クローンの不均一性(heterogeneity)が明らかとなった(2-5)。過去10年で、サリドマイド、レナリドミド(Lenalidomide;Len)、ポマリドミド(Pomalidomide;Pom)などの免疫調節薬(Immunomodulatorydrugs;IMiDs)、プロテアソーム阻害薬、抗体医薬など治療薬の開発によりMMの予後は改善されてきた。しかしながら、ほとんどの患者は最終的に再発をきたす。再発する原因の一端として、治療薬に長期間さらされることで治療薬に対する耐性を獲得することが考えられている。特に、IMiDsは長期維持療法にも使用されており、IMiDsに対する薬剤耐性獲得はMM治療において深刻な問題である。IMiDsのMM細胞に対する主な分子メカニズムは、その主要な標的であるセレブロン(CRBN)にIMiDsが直接結合し、MM細胞の生存に必須な転写因子であるイカロス(IKZF1)およびアイオロス(IKZF3)の分解を引き起こすことである。IKZF1、IKZF3の分解が促進されると、下流のc-MycまたはIRF4遺伝子の発現が抑制される。MM患者ではIKZF1、IKZF3、c-Myc、IRF4の発現が亢進していることがわかっており、IMiDsはタンパク質の分解を促進することで抗腫瘍効果を示す。つまり、これらCRBN、IKZF1、IKZF3遺伝子の変異が、IMiDsに対する薬剤耐性獲得の主な原因と考えられてきた(6-7)。しかし、IMiDsに対する耐性獲得のメカニズムはこれら遺伝子の変異のみでは完全には説明できない。例えば、Dimopoulosらは、IMiDsであるLen、Pomを、これら薬剤に感受性のあるMM細胞に対して、6ヶ月の間、IMiDsを低濃度で暴露し続けることで安定してIMiDsに耐性を示すMM細胞株を樹立した(8)。樹立されたIMiDs耐性MM細胞ではSMAD3の恒常的な発現減少が確認された。これらのIMiDs耐性株にDNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤の5-azacytidineとEZH2阻害剤であるEPZ-6438を併用すると、SMAD3の発現が回復し、IMiDsへの感受性が回復した。このようなMM細胞のエピジェネティックなリプロラミングが薬剤耐性獲得の原因となっており、CRBN非依存的な経路によるIMiDsに対する薬剤耐性獲得機構の存在が示されている。他にもYamamotoらはARID2を新たなCRBNの基質として報告している(9)。ARID2は、MYCを含むPomの標的遺伝子の転写制御に関与している。PomはLenよりもARID2の分解に有効であり、Len耐性細胞株におけるMYCの発現および増殖を抑制することを報告している。特に、ARID2の発現は予後不良と関連しており、化学療法抵抗性の患者、微小残存病変(ExtramedullaryDisease;MRD)を有する集団や、再発/難治性MMの患者において発現が高いことが分かっている。一方、Len耐性を示す再発難治性MM患者の独立した予後不良因子としてはTP53遺伝子が報告されている(10)。ヘミ接合性TP53遺伝子欠失は核内に異常なp53タンパク質を発現させる。ヘミ接合性TP53欠失とp53タンパク質発現には強い相関があり、p53タンパク質発現のある患者の全生存期間(OS)は、p53タンパク質発現のない患者より有意に短かった。LiuらはMM細胞におけるTumornecrosisfactor(TNF)受容体関連因子2(TRAF2)のノックダウン/ノックアウトが、NF-κBおよび細胞外シグナル制御キナーゼ(ERK)シグナルの活性化を介してIMiDs抵抗性を誘導することを明らかにしている(11)。このようにCRBNに依存しないIMiDsの薬剤耐性機構の研究も重要である。

これらに加えて、MM細胞の治療薬に対する薬剤耐性獲得機構では、細胞接着も重要であると考えられている(12-14)。MM細胞における細胞接着が関連する薬剤耐性獲得機構はCell adhesion mediated drug resistance (CAM-DR)と呼ばれている。MM細胞がWnt3/RhoA/ROCK経路を介して骨髄間質細胞(BMSC)に接着する能力を高め、薬剤感受性に影響を与えること（13）、MM治療薬であるボルテゾミブ(Bor)耐性にVLA-4の発現上昇が関わっており、VLA4のサイレンシングがMM細胞のBMSCへの接着能を減弱し、Borへの感受性を回復させることを示している(14)。このようにMMの薬剤耐性獲得にはがん細胞のみだけでなく骨髄微小環境内に存在する細胞との相互作用が重要となってくる。

細胞外小胞(EVs)は約100nm前後の細胞外に分泌される小胞であり、細胞内のエンドソームを経由して産生される。EVは分泌する細胞により、大きさ、分泌経路、そして機能が変わることがわかっている(15)。EVは脂質二重膜の安定な構造を取っており、中にDNA、RNA、タンパク質など多くの物質を内包している。EVは血流に乗って遠方の受け手細胞にその情報を伝えることが可能であることから細胞間コミュニケーションの担い手として注目されている。Tominagaらは乳がん細胞の脳転移にEVが関与していることを報告している(16)。乳がん細胞由来のEVに含まれるmiR181-cがターゲットのPDPK1の発現を抑制することで、アクチンの脱重合を促進するコフィリンを活性化する。これによって、血液脳関門を破壊され、がん細胞による浸潤を可能にする。同じ脳転移にしてもRodriguesらは乳がんの脳転移においてCEMIPというタンパク質を内包したEVが脳血管内皮細胞およびミクログリア細胞に取り込まれることによって、脳血管リモデリングおよび転移を促進する炎症誘発性サイトカインの分泌を亢進し、血管周囲ニッチにおける内皮細胞の分岐および炎症を誘発すると報告している(17)。近年、造血器腫瘍の治療はがん細胞をターゲットとするだけでなく、周囲の骨髄nicheをターゲットとすることで大きな成果を挙げている。これまでMMにおける細胞間コミュケーションの担い手として、ケモカインやサイトカインなどが深く研究されてきた。しかし、それに加えて、細胞外小胞、特にエクソソームによる細胞間コミュニケーションが重要であり、EVによって骨髄微小環境をMM細胞自身に有利になるように作り変えていることがわかってきている(18-26)。FaictらはMM細胞由来のEVが骨芽細胞の分化抑制と破骨細胞の活性化により骨吸収を促進するとしている(18)。同様にMM細胞由来のEVが骨髄線維芽細胞内のmiR-27bとmiR-214の発現を亢進させ、MMの前がん病変とされるMGUSからMMへの進展に寄与することを示している(19)。このようにMM細胞由来のEVは骨髄微小環境内に存在する様々な細胞に作用している。また逆に、骨髄微小環境内に存在する細胞からのEVをMM細胞が受け取ることで生存に有利に働くこともある。例えば、Histone deacetylases(HDACs)の阻害剤であるパノビノスタットはMMの治療薬として用いられている。HoらはHDACの阻害剤を用いることで、BMSC由来のEV分泌が抑制され、MM細胞への取り込み量が減ることでMM細胞の増殖を抑えることを報告している(20)。

薬剤耐性に関してもEVは重要な役割を果たすことがわかっている。EVは細胞のストレス応答の手段として分泌されていると考えられており、がん細胞が薬剤に暴露された時、薬剤への応答としてEVを分泌する。卵巣がんにおいてシスプラチン耐性が問題となるが、シスプラチンに耐性を有するクローンがシスプラチンに晒されたとき、特別なEVを分泌する(27)。これら分泌されたEVは近傍のシスプラチン感受性細胞に取り込まれ、感受性細胞のシスプラチンへの抵抗性を増し、かつ、その感受性細胞の細胞浸潤能を上昇させる。また、乳がん細胞は不均一性を持った集団であることがわかっている。乳がん細胞のシングルセル解析にて、親株とドセタキセル長期暴露によるドセタキセル耐性株の遺伝子発現解析をしたところ、ドセタキセル耐性株ではWntおよび上皮間葉転換(EMT)経路に関わる遺伝子の発現が誘導され、対照的に、細胞周期を制御する遺伝子の発現が抑制されていた。これは幹細胞の特徴を示している。さらに未処理の親株の中にドセタキセル耐性株と同じ遺伝子プロファイルを持つ細胞集団がすでに一定数存在することがわかった(28)。つまり、未処理の親株にすでにドセタキセル耐性の素因を持つ幹細胞のような亜集団が含まれていることを示唆している。乳がん細胞と同様に、MM細胞は形質細胞が多クローン性に増殖する造血器腫瘍である。このことから、MM細胞の中には薬剤耐性能を持ったクローンが治療前から存在しており、薬剤への暴露により感受性細胞が淘汰され、薬剤耐性能を持ったクローンが選択的に増殖すると考えられている。また、MM細胞由来のEVはBor耐性に関与することが知られている(29-33)。その上、BMSC由来のEVもまた薬剤耐性に関与することが報告されている。BMSC由来EVに含まれるPSMA3はMM細胞に取り込まれ、PSMA3-ASと結合することで、PSMA3の安定性を上昇させる。PSMA3の発現上昇によって、α-サブユニットに関連したキモトリプシン様(ChT-L)活性が亢進し、プロテアソーム活性を上昇させる。これによってMM細胞がBorへの耐性を獲得することが報告されている(33)。以上のようにEVを介したプロテアソーム阻害剤に対する耐性獲得機構については報告があるが、EVを介したMM細胞の薬剤耐性獲得機構については報告が限られており、耐性化の分子機構については全く情報がない。

IMiDsへの薬剤耐性獲得機構を研究するために、当研究室ではIMiDsの1つであるLenを複数のMM細胞株(KMS21、KMS27、KMS34、MUM24)に長期低濃度暴露させ、Len耐性株KMS21R、KMS27R、KMS34R、MUM24Rを樹立した(34)。先行研究より、これら樹立されたLen耐性株では細胞接着能が亢進していることがわかっている。また、Lenの主要なターゲット分子であるCRBNはKMS21R、KMS27Rで軽度に発現が低下しており、IKZF1、IKZF3遺伝子は軽度に発現が上昇していた。このことからKMS21RやKMS27RのLen耐性化機構の一部にはCRBN依存的な経路の関与が示唆されたが、MUM24RについてはCRBNの基質となるようなタンパク質の発現変動は見られず、CRBN非依存的な経路の関与が考えられた。そこでMUM24とMUM24RのRNAシークエンスを行い、発現解析よりインテグリンβ5、インテグリンβ7を含む、細胞接着因子であるインテグリン群の発現上昇を確認した。現在、さらなる機能解析を進めている。しかしながら、MM細胞のクローン不均一性を考えるとさらに多様な薬剤耐性機構が存在すると考えられる。本研究ではIMiDsの薬剤耐性化機構に関して未だ報告のないEVに着目し、EVを介した新たなIMiDsへの薬剤耐性化機構を解明することを目的とした。この研究を遂行するにあたり、6種類のMM細胞株、KMS21、KMS27、KMS34、KMS21R、KMS27R、KMS34RについてRNAシークエンスを行なった。これらのRNAシークエンスの発現解析では、これまでMMの薬剤耐性に関与するといわれている「Celladhesion」を含む、いくつかの遺伝子群に加え、「Snareinteractioninvesiculartransport」というEVの生合成に関わるような遺伝子群の発現上昇が確認できた。実際、樹立されたLen耐性株では、EVの分泌量が亢進していた。これに加えて、樹立されたLen耐性株は細胞接着能の亢進が特徴として確認されている。これら6種類のMM細胞のRNAシークエンスの結果からもLen耐性細胞において、細胞接着関連遺伝子群の発現亢進が明らかとなった。そこで薬剤耐性と細胞接着、EVの関連を検討するため、Len耐性株由来EVをLen感受性株に暴露させ、薬剤感受性と細胞接着能の変化を確認した。すると、トランズウェルを用いたLen耐性株と親株の共培養法では細胞接着能が亢進し、薬剤感受性がわずかではあるが、有意に回復することがわかった。さらに、Len耐性MM細胞においてEV分泌を亢進させる責任遺伝子としてSORT1とLAMP2という2つの遺伝子を同定した。Len耐性株にてこれら遺伝子をノックダウンすると、細胞接着能が低下し、Lenへの薬剤感受性が回復することを示した。最後に、SORT1とLAMP2遺伝子の臨床的意義を検討するため、公共のデータベースを利用した予後解析を行ない、MMの予後にSORT1とLAMP2の遺伝子発現が関与することを示している。本研究によって、今まで報告がされていなかったIMiDsの薬剤耐性化機構に新たにEVが関与していることを証明した。

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