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化学療法後の大腸癌肝転移におけるMRIを用いた腫瘍内脂質検出の臨床的意義

中井, 雄大 東京大学 DOI:10.15083/0002002350

2021.10.13

概要

【背景】
根治的肝切除は大腸癌肝転移の最も有効な治療法であり、生存率の改善に大きく寄与する。また全身化学療法や分子標的薬を用いることにより、これまで切除不能であった病変も切除可能となる症例が増えてきた。従来、化学療法に対する効果判定は、Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) に従って、主に画像による腫瘍数や大きさの増減で評価されてきた。しかしながら一部の分子標的薬では腫瘍が縮小せずとも予後のよい症例があり、このような場合は腫瘍の大きさではなく、画像的な腫瘍形態や内部性状の変化に着目したほうが、予後や病理学的変化ともよく相関したとの報告が増えてきた。従来の腫瘍体積による効果判定基準だけでなく、個々の化学療法に基づいた個別の効果判定基準や、より普遍的なイメージングバイオマーカーが求められる時代となっている。

これまで MRI で、大腸癌肝転移内に脂質が検出されることはないと考えられてきたが、我々は術前化学療法後に施行された gradient echo 法の dual-echo T1 強調像において大腸癌肝転移内に脂質沈着を示す症例があることに気づいた。Proton MR spectroscopy (1H-MRS) に基づいたいくつかの研究では、多くの癌細胞でmobile lipids が検出されると報告されており、化学療法後の脂質増加は細胞障害の早期指標となりうると評価する報告が多い。しかしながら、大腸癌肝転移内の脂質を MRI で評価した報告は見られず、腫瘍内脂質の発生率や化学療法との関係および臨床的意義は不明である。よって今回、化学療法後に施行された MRI で大腸癌肝転移内に脂質が検出される症例があり、脂質沈着は化学療法による癌細胞への細胞毒性の結果として長期予後における予後良好な因子であるという仮説を立てた。

【目的】
本研究の目的は、術前化学療法後の大腸癌肝転移において、gradient echo 法の dual-echo T1 強調像による脂質沈着の検出率およびその臨床的意義を調べることである。

【方法】
2008 年 1 月から 2014 年 6 月の間に東京大学医学部附属病院で大腸癌肝転移の切除を受けた患者の連続登録症例データベース（n = 242）の中から、術前化学療法後に術前 MRI が撮影され、その後根治切除術を受けた患者を抽出した。最終的に、合計 452 個の大腸癌肝転移を有する 59 人の患者（男性 33 人; 女性 26 人; 年齢 28～79 歳 [中央値: 62 歳]）を解 析対象とした。

大腸癌肝転移に対する MRI の撮影は、1.5 T または 3.0 T の装置を用いて行った。 Gradient echo 法の dual-echo T1 強調像をすべての患者において取得した。すべての画像 は、臨床的および病理学的所見が盲検化された状態で、2 人の放射線科医（それぞれ 5 年および 6 年の腹部画像診断の経験を有する）がそれぞれ独立して評価を行った。MR 画像を以下の特徴について視覚的に評価した。①大腸癌肝転移の個数、②最大腫瘍の長径、③術前および化学療法前のgradient echo 法 dual-echo T1 強調像における腫瘍内脂質の有無（in phase 画像から opposed phase 画像を減算した差分画像による定性的評価）、④全肝転移のうち脂質を含有する病変の割合（すべての大腸癌肝転移か一部の肝転移か）、⑤大腸癌肝転 移における脂質沈着のパターン（びまん性か局所性か）⑥脂肪肝の有無である。また腫瘍内脂質量の定量的指標として、大腸癌肝転移の脂質信号比（fat signal fraction; FSF）を以下の式で定義した。

ここで SIIP と SIOP はそれぞれ in phase 画像と opposed phase 画像における腫瘍の信号強度を示す。大腸癌肝転移の信号強度の測定は画像表示装置（Centricity RA1000; GE Healthcare, 東京, 日本）上で行った。大腸癌肝転移の内部に、可能な限り大きく描いた楕円形関心領域を設定して、信号強度の測定を行った。腫瘍内の脂質沈着が局所的な場合や不均一な場合は、脂質沈着域のみを覆うように関心領域を設定した。視覚的に脂質を有する病変すべてで脂質信号比の測定を行い、各患者において最も高い数値を採用した。またCT 画像を以下の特徴について評価した。①大腸癌肝転移の個数、②最大腫瘍の長径、③腫瘍内石灰化の有無、④化学療法後の大腸癌肝転移の形態的変化（morphologic response）である。化学療法に対する反応は、RECIST version 1.1 に従って決定した。病理組織学的評価は、病理診断医（消化管、肝臓における 8 年の経験）によって、臨床データが盲検化された状態で行われた。また各患者のすべての腫瘍を合計した病理学的腫瘍残存率を 5％ごとに分類した。統計解析では 3 群以上の標本の平均を比較するために一元配置分散分析を用いた。腫瘍内脂質信号比と病理学的腫瘍残存率の相関および腫瘍内脂質信号比と腫瘍サイズとの相関を Spearman の順位相関係数によって評価した。Kaplan-Meier 法を用いて全生存期間および無再発生存期間をlog-rank 検定によって比較した。多変量解析については、まず単変量解析において比較的有意といえる p < .15 となる因子のみを選択し、続いてCox 比例ハザードモデルもしくは多変量ロジスティック回帰分析における変数減少法を用いて行った。すべての p 値は両側検定であり、p < 0.05 で統計的に有意であると判断した。検者間信頼性 の評価については、カテゴリー変数でCohen のκ係数（K）、順序変数で Kendall の一致係数（W）、連続変数で級内相関係数（ICC）を用いて算出した。

【結果】
経過観察期間の中央値は 36.6 ヶ月（1.1〜106.6 ヶ月）であった。観察期間中に 25 人（42％）の死亡が発生し、44 人（75％）で腫瘍再発が生じた。各評価項目においては、優れた検者間信頼性が得られた。MR 画像における定性的評価では、32 人（32/59; 54％）の患者で化学療法後の大腸癌肝転移内に脂質が検出された。化学療法開始前にMRI を受けた 20 人の患者において、大腸癌肝転移の腫瘍内脂質は、化学療法前では 0 人（0/20; 0％）化学療法後では 9 人（9/20; 47％）において検出された。Kaplan-Meier 曲線を解析した結果、腫瘍内脂質信号比が 12％以上の患者では全生存期間が有意に短いことが示された（log- rank 検定、p = .02）。全生存期間に関して、以下の術前因子が、多変量解析により独立した予後不良因子として同定された。①大腸癌肝転移 ≧ 5 個（hazard ratio [HR], 5.77; 95% confidence interval [CI], 2.22–14.99; p = .0003）、②腫瘍内脂質信号比 ≧ 12％（HR, 3.70; 95% CI, 1.34–10.20, p = .001）、③年齢 ≧ 65 歳（HR, 2.81; 95% CI, 1.18–6.71, p = .02）、④RECIST version 1.1 における進行もしくは安定の判定（HR, 2.41; 95% CI, 1.00–5.80, p= .049）である。無再発生存期間に関して、以下の術前因子が、多変量解析により独立した予後不良因子として同定された。①大腸癌肝転移 ≧ 5 個（HR, 5.25; 95% CI, 2.52–10.93; p < .0001）、②年齢 ≧ 65 歳（HR, 3.19; 95% CI, 1.57–6.49, p = .001）、③RECIST version 1.1における進行もしくは安定の判定（HR, 2.07; 95% CI, 1.04–4.12; p = .04）、④morphologic response における group 3 の判定（HR, 1.97; 95% CI, 1.01–3.86; p = .046）である。大腸癌肝転移内の脂質信号比は病理学的腫瘍残存率との間に弱い逆相関を示した（Spearman の順位相関係数; r = -0.36; p = .007）。また、腫瘍内脂質信号比は、最大腫瘍の長径と弱い相関が見られた（Spearman の順位相関係数; r = 0.35; p = .006）。多変量解析では、①最大腫瘍の長径 ≧ 5cm（p = 0.005）、②腫瘍内石灰化（p = .008）、③cetuximab または panitumumab 投与歴（p = .04）が、腫瘍内脂質信号比 ≧ 12％と関連する独立した因子であった。

【結論】
これまで、大腸癌肝転移に MRI で脂質が検出されることはないと考えられてきたが、術前化学療法後の大腸癌肝転移では、MRI によってしばしば腫瘍内脂質が検出されることを初めて示した。また一定量以上の腫瘍内脂質沈着が予後不良因子である可能性も示した。しかしながら本研究において、腫瘍内における脂質沈着の局在や機序が明らかにされたわけではなく、予後における真の関係性も不明である。そのため、これらの解析にはさらなる研究が必要である。

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