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末梢神経欠損に対する自己血由来多血小板血漿による末梢神経再生促進効果の検証

井汲, 彰 筑波大学 DOI:10.15068/00160539

2020.07.27

概要

1−1 末梢神経損傷について
　末梢神経損傷は、全外傷患者の2.8%に発⽣し、運動障害や感覚障害などの⻑期的な機能低下を引き起こす[1]。本疾患に伴う経済的損失は⾮常に⼤きく、医療費は年間1500億ドル以上と試算されている[2-4]。現在における神経⽋損を伴う末梢神経損傷治療のゴールドスタンダードは⾃家神経移植術であるが、顕微鏡下⼿術の技術が進歩した近年においても⼗分な機能回復が得られる症例は少ない[5-6]。さらに、⾃家神経移植術では正常な感覚神経を採取し⾃家移植神経⽚（グラフト）として利⽤するため、利⽤可能な神経に制約があることや神経採取部以遠の神経⽀配領域の感覚脱失を⽣じることなどの問題がある[6-10]。また、⾃家神経移植術には移植したグラフトが時に無⾎流となること、縫合部に⼝径差がある場合にグラフトを複数本束ねて移植する必要があること、損傷部の近位より発芽した再⽣軸索が遠位⽅向に伸⻑していく際に2箇所の縫合部を通過しなければならないこと、という問題がある。
　⾃家神経移植術におけるこれらの問題点を解決するため、⼈⼯神経（神経誘導管）の開発や、他家神経移植術などの試みが⾏われている。本邦においても神経再⽣誘導チューブ（ナーブリッジ®、東洋紡株式会社、⽇本）が2013年より保険適応となり臨床使⽤されている。さらに、シュワン細胞や⼈⼯多能性幹細胞（induced pluripotent stem cell; iPS細胞）をはじめとする幹細胞を⼈⼯神経の内部に充填し神経再⽣を促進させる試みも⾏われているが[11]、未だ⾃家神経移植術を上回る治療成績は得られていないのが現状である[12]。また、他家神経移植術は本邦では実施されていない。

1−2 多⾎⼩板⾎漿療法について
　多⾎⼩板⾎漿（Platelet-rich Plasma：以下PRP）は、全⾎を遠⼼分離することで得られる⾎⼩板を豊富に含有する⾎漿層分画である[13]。⾎漿および⾎⼩板α顆粒内にはPlatelet-derived growth factor（PDGF）、Transforming growth factor-β（TGF-β）、Insulin-like growth factor-1（IGF-1）、Vascular endothelial growth factor（VEGF）、Hepatocyte growth factor（HGF）、Epidermal growth factor（EGF）、Fibroblast growth factor（FGF）等の多数の成⻑因⼦が含まれており[14]、PRP治療は⾎⼩板に含まれるα顆粒内の様々な成⻑因⼦と⾎漿内の成⻑因⼦や接着因⼦・糖蛋⽩が⽣体内でバランスを保った状態で複合的に作⽤することで組織の修復過程を促進させる再⽣医療として位置づけられている[15]。1998年にMarxら[16]が顎顔⾯形成⼿術領域での⾻再⽣促進効果を報告したのを⽪切りに、⻭科⼝腔外科領域での抜⻭窩の⾻再⽣[17]、⽪膚科・形成外科領域での難治性潰瘍の治療[16]などでの有⽤性が報告されている。さらに、近年では整形外科領域においても主にスポーツ医学分野を中⼼に上腕⾻外側上顆炎、肩腱板損傷、膝蓋腱炎、アキレス腱付着部炎などに対するPRPの有⽤性が報告されている[18-20]。

1−3 末梢神経損傷後の神経再⽣について
　末梢神経は神経の活動電位を伝える神経軸索を中⼼に、神経細胞体やシュワン細胞などで構成されている。これらの構成要素は、神経軸索、軸索を⽀持するシュワン細胞、⾎管、組織の強度を維持する線維芽細胞などの細胞成分と基底膜などの細胞外成分に分類される。シュワン細胞は神経軸索の周囲に髄鞘（ミエリン）を形成することで跳躍伝導を可能にする⼀⽅で、髄鞘を持たない無髄線維も取り囲み、これを保護する機能を有している。
　末梢神経損傷の重症度の判別にはSeddonの分類[21]が⼀般的に⽤いられている。⼀過性神経伝導障害（Neurapraxia）は軽度の挫傷または圧迫により局所的に末梢神経の脱髄が⽣じた状態である。軸索は保持されており、脱髄の回復により数⽇〜数週間で⾃然回復する。軸索断裂（Axonotmesis）は軸索が崩壊し、損傷部以遠にワーラー変性（Wallerian degeneration：末梢神経線維が切断や挫滅などにより神経細胞との連絡が断たれたときに⽣じる変化で、神経線維の断端遠位部より始まり、軸索は腫⼤した後に萎縮を経て断⽚化していく）を伴う状態である。シュワン細胞および神経内膜管は保持され、⾃然再⽣により機能が回復する。神経断裂（Neurotmesis）は神経が解剖学的に完全に断裂した状態である。軸索、シュワン細胞、神経内膜管の連続性が絶たれるため、⾃然回復は期待できない。
　神経軸索損傷によって損傷部以遠がワーラー変性に陥ると、シュワン細胞は脱分化・増殖し、残存している基底膜とともに再⽣軸索の⾜場となるBunger’s bandを形成する。さらに、シュワン細胞はマクロファージと協調して変性軸索（Myelin debris）を分解し、神経軸索伸⻑に必要な神経栄養因⼦を分泌し、軸索側の膜上蛋⽩と結合する接着因⼦を細胞膜上に発現することで軸索の伸⻑を誘導する。最終的に、軸索の再⽣に伴い髄鞘を再形成することで軸索の成熟に寄与する。このようにシュワン細胞は神経再⽣において重要な役割を担っている。
　また、⾎管系の働きも他の組織と同様に末梢神経組織の維持と再⽣に⼤きく影響する。末梢神経では⾎管は神経周膜の内外に位置し、神経との間に拡散関⾨（blood-nerve barrier：BNB）が存在し物質や細胞の⾏き来が制限されている。通常BNBは神経の定常状態維持に関与しているが、神経に損傷が⽣じると透過性が変化し⾎流からの炎症性細胞の流⼊を増加させることが確認されている[22]。
基底膜は主としてシュワン細胞によって作られ、ラミニン、タイプⅣコラーゲン、ヘパラン硫酸プロテオグリカンから構成されている。神経損傷が⽣じても残存し、軸索伸⻑およびシュワン細胞が髄鞘を形成する際の⾜場として必要である。このように末梢神経損傷後は、神経・シュワン細胞・⾎管・細胞外基質が神経再⽣に相互的に作⽤していることが明らかとなっている[23]。

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参考文献

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