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新規有機分子触媒の創製と立体選択的炭素 - 炭素結合形成反応の開発

阿久津 裕士 東京薬科大学

2020.07.15

概要

光学活性化合物は、医薬品、農薬、食品、機能性材料などの様々な領域で活用されている。医薬品においては、両エナンチオマーで薬効の強さに差が生じることや、一方のエナンチオマーが副作用など異なる薬効を示すことがある。そのため、医薬品開発において一方のエナンチオマーを選択的に得る方法論は欠くことができない。光学活性化合物を得る手法として、キラルプール法、光学分割法、不斉合成法などがある。触媒的不斉合成法は、少量の不斉触媒を用いることで多量の光学活性化合物を得ることができ、廃棄物も少なく効率的な手法である。現在までに、不斉触媒として不斉金属錯体触媒を用いた反応例が多く報告されている。しかしながら、近年、有毒かつ高価な遷移金属を用いない、環境負荷低減型の方法論の開発が求められている。有機分子触媒は、炭素、酸素、窒素などの典型元素で構成され、金属触媒と比較して、毒性が低く、空気や水に対して安定で取扱容易であるため、環境負荷低減型の方法論として注目を集めている。この様な背景から申請者の所属する研究グループは、ジアミノメチレンマロノニトリル (diaminomethylenemalononitrile, DMM) 骨格を有する有機分子触媒を開発し、種々の立体選択的炭素-炭素結合形成反応、炭素-リン結合形成反応に適用可能であることを報告した。申請者は、新たな高活性な有機分子触媒の創製と有機分子触媒を用いた不斉反応の開発研究に着手した。

第一章 新規水素結合供与型有機分子触媒の開発及び直接的不斉アルドール反応への適用
2003 年の竹本らによるチオウレア型二官能性有機分子触媒の報告以降、様々な水素結合供与部位をもつ有機分子触媒が開発され、種々の不斉反応へ適用されている。水素結合供与部位の精密な設計が触媒作用や立体選択性に大きな影響をもたらすと考えられる。この様な背景から、申請者は、有望な新規水素結合供与ユニットを開発すべく、検討を開始した。Push-Pull ethylene 構造である DMM 骨格の二つのシアノ基をより強力な電子求引性置換基に変更することで、水素結合供与部位の酸性度の向上、すなわち水素結合供与能の向上が期待できると考えた。しかしながら、不斉反応における水素結合供与部位の酸性度と有機分子触媒の触媒活性との関係性は明らかとなっていない。そこで、種々の置換基をもつ水素結合供与部位について酸性度評価と触媒性能との相関について検討した。
触媒能評価のモデル反応として、4-nitrobenzaldehyde (1)とcyclohexanone (2)との不斉アルドール反応を選択した。触媒 10 mol%、無溶媒条件下、室温にて検討を行った (Table 1)。その結果、有機分子触媒 7 を用いた場合に最も良好な立体選択性で目的の生成物が得られた。また、水素結合供与部位の酸性度が高くなるに従い、立体選択性の向上が観察された。

第二章 DMM 型有機分子触媒を用いた 5-ベンジルフルフラールとニトロアルケンとの不斉ε位アルキル化反応
不飽和カルボニル化合物の不斉ε 位官能基化反応は、反応点とカルボニル基との距離が離れ ているため、不斉を制御することが難しく、報告例は少ない。不斉ε位官能基化反応として不斉向山 bisvinylogous aldol反応が知られている。しかし、シリルエノールエーテルを事前に調製する必要があり、原子効率やグリーンケミストリーの観点で問題があり、より簡便な方法の開発が求められている。不飽和カルボニル化合物と求電子剤との直接的不斉ε位共役付加反応は、金属触媒や有機分子触媒を用いた例がいくつか報告されている。一方で、生理活性化合物や天然物の合成中間体として有用なフラン誘導体を用いた不斉ε位官能基化反応は珍しく、フラン誘導体を用いた反応の開発は非常に興味深い研究分野である。先駆的な研究として 2015 年Albrecht らは、スルホンアミド触媒を用いた 5-ベンジルフルフラールとニトロスチレンとの直接的不斉ε位アルキル化反応を報告している (Scheme 1)。しかしながら、高収率で目的の付加体が得られるものの、エナンチオ選択性は中程度であり、改善の余地を残している。
申請者は、水素結合供与部位を二つ持つ有機分子触媒を用いることにより、求電子剤をより強固に固定、活性化し、高い立体選択性、反応性で 5-アルキルフルフラール誘導体とニトロスチレンとの不斉ε位アルキル化反応が進行するものと考えた。代表的な水素結合供与部位を持つ触媒で検討を行った結果、DMM 型有機分子触媒 4を用いることで効率的に反応が進行し、エナンチオ選択性の改善に成功した(Table 2)。

第三章 チオウレア型有機分子触媒を用いた不斉ε位アルキル化反応第二章では、DMM 型有
機分子触媒 4 をフルフラール誘導体とニトロスチレンとの不斉ε位共役付加反応に適用し、エナンチオ選択性の向上に成功した。しかしながら、ジア ステレオ選択性は改善されず、エナンチオ選択性は最高で 80% ee であり、十分な選択性 (>90% ee)で目的の付加体を得ることは出来なかった。そこで、再度、触媒検討を行った。チオウレア型有機分子触媒 8 を用いた際に、反応が全く進行しなかったため、当初は、その類縁体を触媒候補から除外していた。しかしながら予想に反し、メチレン部位の一つ少ない 3,5-bis(trifluoromethyl)phenylthiourea 型触媒 5 を用いた場合、高い収率、高いエナンチオ選択性で目的の生成物を得ることに成功した。(Scheme 2)。

第四章 トリエナミンの立体制御を基盤とした不斉ε 位アルキル化反応
DMM 型有機分子触媒 4 とチオウレア型有機分子触媒 5共に、エナンチオ選択性の改善には成功したものの、ジアステレオ選択性は中程度に留まった。筆者は、その要因として、反応中間体であるトリエナミンの立体配置 (E,Z)が大きく影響していると考え、それについて調べることとした。フルフラール誘導体の β、γ 位に置換基を導入することによって、立体反発を避けるようにトリエナミンを形成し、中間体 II (E,E) よりも、中間体 I (Z,Z) が優先すると考えた (Figure 1)。そこで、フラン環に種々の置換基を導入した基質を用いて不斉ε 位アルキル化反応の検討を行った。 (Table 3)。
不斉ε位アルキル化反応において、フルフラール誘導体の γ 位に置換基を導入することによって、ジアステレオ選択性が改善された。すなわち、トリエナミン中間体のベンジル基側の立体配置 (E,Z)を制御することが、ジアステレオ選択性の改善につながることを明らかにした。

総括
第一章では新規な水素結合供与部位を持つ有機分子触媒を開発した。また、不斉アルドール反応において、有機分子触媒 7 を用いた場合に最も良好な立体選択性で目的の生成物が得られた。第二、三章では DMM 型有機分子触媒 4、チオウレア型触媒 5 をニトロスチレンとフルフラール誘導体との不斉ε位共役付加反応に適用した。既存の報告のすべての基質と比較して、エナンチオ選択性の改善に成功した。第四章では、γ 位への置換基導入によって、トリエナミン中間体を制御することでジアステレオ選択性の改善に成功した。
これらの研究成果は、新規有機分子触媒の創製、および新たな不斉反応への応用のための重要な知見であり、生理活性化合物や医薬品合成への応用が期待される。

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