リケラボ論文検索は、全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索できる論文検索サービスです。

リケラボ 全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索するならリケラボ論文検索大学・研究所にある論文を検索できる

リケラボ 全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索するならリケラボ論文検索大学・研究所にある論文を検索できる

大学・研究所にある論文を検索できる 「Dupuytren拘縮における疾患関連SNPsと炎症誘導機構の関係性の解析」の論文概要。リケラボ論文検索は、全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索できる論文検索サービスです。

コピーが完了しました

URLをコピーしました

論文の公開元へ論文の公開元へ
書き出し

Dupuytren拘縮における疾患関連SNPsと炎症誘導機構の関係性の解析

木田, 博朗 北海道大学

2023.03.23

概要

【背景と目的】Dupuytren 拘縮は手掌腱膜の線維性増殖に伴う肥厚、短縮により手指の
不可逆性の屈曲拘縮を生じる疾患であり、日常生活動作に著しい支障をきたす。リス
ク因子として、性別 (男性) 、家族歴、外傷、糖尿病、アルコール摂取等が指摘されて
おり、またその病態に慢性炎症の関与が指摘されているが詳細は不明である。また、
近年ゲノムワイド関連解析により、本疾患における複数の疾患関連 SNPs、およびその
関連遺伝子が報告されているが、具体的な病態への関与は明らかとなっていない。治
療法として進行した症例に対する手術治療や、現在日本では認可されていないが、国
外ではコラゲナーゼ注射が行われる場合もある。しかし、これら治療法は屈曲拘縮の
残存および再発、神経損傷、屈筋腱損傷等の合併症のリスクを伴うことから、本疾患
の病態解明と、より有効性・安全性の高い治療法が望まれている。我々は非免疫系細
胞において、IL-6 と NF-κB の同時活性化により NF-κB が過剰に活性化し、サイトカ
イン・ケモカイン・増殖因子が相乗的に産生される炎症増幅機構である IL-6 アンプを
報告している。また、IL-6 アンプの制御遺伝子として 1000 以上 の候補遺伝子が明ら
かとなっており、これに既報の Dupuytren 拘縮に関するゲノムワイド関連解析のデー
タを組み合わせ、IL-6 アンプの正の制御因子かつ疾患関連 SNPs (rs16879765 および
rs17171229) が関連する遺伝子である SFRP4 に着目した。そして、SFRP4 がデュピュ
イトラン拘縮においてIL-6 アンプを活性化させ、
その病勢を制御すると仮説を立てた。
本研究の目的は、Dupuytren 拘縮における IL-6 アンプの存在を示すこと、さらにその
分子制御機構を解明することである。
【対象と方法】まず、SFRP4 の機能を確かめるため、siRNA および shRNA を用いて
SFRP4 ノックダウン細胞を作出し、IL-6 をはじめとした炎症刺激下において誘導され
る分子の mRNA 発現を quantitative real-time Polymerase Chain Reaction (qPCR)で解析し
た。また、SFRP4 DNA (cDNA)を挿入したプラスミドを作製して過剰発現系を構築し、
レポーターアッセイを用いた IL-6 プロモーターや NF-κB p65 binding site の活性を測定
した。また、分子メカニズムを絞り込むため、SFRP4 ノックダウン細胞に対しサイト
カイン刺激を行い、ウェスタンブロッティングおよび免疫細胞染色を用いてシグナル
パスウェイに関わる分子の動態を評価した。さらに、SFRP4 を過剰発現させた細胞を
用い、免疫沈降法を行うことで SFRP4 と結合する分子の探索を行った。次に、同様の
現象がマウスでも見られるか確かめるため、皮膚炎マウスモデルを用いて SFRP4 のノ
ックダウン実験を行った。 ...

この論文で使われている画像

参考文献

Andrew, J.G., Andrew, S.M., Ash, A., and Turner, B. (1991). An investigation into the role of

inflammatory cells in Dupuytren's disease. J. Hand Surg. Br. 16, 267-271.

Arima, Y., Harada, M., Kamimura, D., Park, J.H., Kawano, F., Yull, F.E., Kawamoto, T., Iwakura,

Y., Betz, U.A., Marquez, G., et al. (2012). Regional neural activation defines a gateway for

autoreactive T cells to cross the blood-brain barrier. Cell 148, 447-457.

Arima, Y., Kamimura, D., Atsumi, T., Harada, M., Kawamoto, T., Nishikawa, N., Stofkova, A.,

Ohki, T., Higuchi, K., Morimoto, Y., et al. (2015). A pain-mediated neural signal induces relapse

in murine autoimmune encephalomyelitis, a multiple sclerosis model. Elife 4, 1-23.

Arima, Y., Ohki, T., Nishikawa, N., Higuchi, K., Ota, M., Tanaka, Y., Nio-Kobayashi, J., Elfeky,

M., Sakai, R., Mori, Y., et al. (2017). Brain micro-inflammation at specific vessels dysregulates

organ-homeostasis via the activation of a new neural circuit. Elife 6, 1-27

Atsumi, T., Singh, R., Sabharwal, L., Bando, H., Meng, J., Arima, Y., Yamada, M., Harada, M.,

Jiang, J.J., Kamimura, D., et al. (2014). Inflammation amplifier, a new paradigm in cancer biology.

Cancer Res. 74, 8-14.

Atsumi, T., Suzuki, H., Jiang, J.J., Okuyama, Y., Nakagawa, I., Ota, M., Tanaka, Y., Ohki, T.,

Katsunuma, K., Nakajima, K., et al. (2017). Rbm10 regulates inflammation development via

alternative splicing of Dnmt3b. Int. Immunol. 29, 581-591.

Bazin, S., Le Lous, M., Duance, V.C., Sims, T.J., Bailey, A.J., Gabbiani, G., D'Andiran, G.,

Pizzolato, G., Browski, A., Nicoletis, C., and Delaunay, A. (1980). Biochemistry and histology of

the connective tissue of Dupuytren's disease lesions. Eur. J. Clin. Invest. 10, 9-16.

Becker, K., Tinschert, S., Lienert, A., Bleuler, P.E., Staub, F., Meinel, A., Rossler, J., Wach, W.,

Hoffmann, R., Kuhnel, F., et al. (2015). The importance of genetic susceptibility in Dupuytren's

disease. Clin. Genet. 87, 483-487.

Becker, K., Siegert, S., Toliat, M.R., Du, J., Casper, R., Dolmans, G.H., Werker, P.M., Tinschert,

S., Franke, A., Gieger, C., et al. (2016). Meta-Analysis of Genome-Wide Association Studies and

52

Network Analysis-Based Integration with Gene Expression Data Identify New Suggestive Loci

and Unravel a Wnt-Centric Network Associated with Dupuytren's Disease. PLoS One 11,

Bianchi, E., Taurone, S., Bardella, L., Signore, A., Pompili, E., Sessa, V., Chiappetta, C.,

Fumagalli, L., Di Gioia, C., Pastore, F.S., et al. (2015). Involvement of pro-inflammatory

cytokines and growth factors in the pathogenesis of Dupuytren's contracture: a novel target for a

possible future therapeutic strategy? Clin. Sci. (Lond.) 129, 711-720.

Brickley-Parsons, D., Glimcher, M.J., Smith, R.J., Albin, R., and Adams, J.P. (1981). Biochemical

changes in the collagen of the palmar fascia in patients with Dupuytren's disease. J. Bone Joint

Surg. Am. 63, 787-797.

Burge, S.K., Amodei, N., Elkin, B., Catala, S., Andrew, S.R., Lane, P.A., and Seale, J.P. (1997).

An evaluation of two primary care interventions for alcohol abuse among Mexican-American

patients. Addiction 92, 1705-1716.

Capstick, R., Bragg, T., Giele, H., and Furniss, D. (2013). Sibling recurrence risk in Dupuytren's

disease. J. Hand Surg. Eur. Vol. 38, 424-429.

Descatha, A., Jauffret, P., Chastang, J.F., Roquelaure, Y., and Leclerc, A. (2011). Should we

consider Dupuytren's contracture as work-related? A review and meta-analysis of an old debate.

BMC Musculoskelet. Disord. 12, 96.

Dolmans, G.H., Werker, P.M., Hennies, H.C., Furniss, D., Festen, E.A., Franke, L., Becker, K.,

van der Vlies, P., Wolffenbuttel, B.H., Tinschert, S., et al. (2011). Wnt signaling and Dupuytren's

disease. N. Engl. J. Med. 365, 307-317.

Feldman, G., Rozen, N., and Rubin, G. (2017). Dupuytren's Contracture: Current Treatment

Methods. Isr. Med. Assoc. J. 19, 648-650.

Fujita, M., Yamamoto, Y., Jiang, J.J., Atsumi, T., Tanaka, Y., Ohki, T., Murao, N., Funayama, E.,

Hayashi, T., Osawa, M., et al. (2019). NEDD4 Is Involved in Inflammation Development during

Keloid Formation. J. Invest. Dermatol. 139, 333-341.

Ghosh, S., and Hayden, M.S. (2008). New regulators of NF-kappaB in inflammation. Nat. Rev.

53

Immunol. 8, 837-848.

Godtfredsen, N.S., Lucht, H., Prescott, E., Sorensen, T.I., and Gronbaek, M. (2004). A prospective

study linked both alcohol and tobacco to Dupuytren's disease. J. Clin. Epidemiol. 57, 858-863.

Gudmundsson, K.G., Arngrimsson, R., Sigfusson, N., Bjornsson, A., and Jonsson, T. (2000).

Epidemiology of Dupuytren's disease: clinical, serological, and social assessment. The Reykjavik

Study. J. Clin. Epidemiol. 53, 291-296.

Harada, M., Kamimura, D., Arima, Y., Kohsaka, H., Nakatsuji, Y., Nishida, M., Atsumi, T., Meng,

J., Bando, H., Singh, R., et al. (2015). Temporal expression of growth factors triggered by

epiregulin regulates inflammation development. J. Immunol. 194, 1039-1046.

Higuchi, H., Kamimura, D., Jiang, J.J., Atsumi, T., Iwami, D., Hotta, K., Harada, H., Takada, Y.,

Kanno-Okada, H., Hatanaka, K.C., et al. (2020). Orosomucoid 1 is involved in the development

of chronic allograft rejection after kidney transplantation. Int. Immunol. 32, 335-346.

Izadi, D., Layton, T.B., Williams, L., McCann, F., Cabrita, M., Espirito Santo, A.I., Xie, W.,

Fritzsche, M., Colin-York, H., Feldmann, M., et al. (2019). Identification of TNFR2 and IL-33 as

therapeutic targets in localized fibrosis. Sci Adv 5, 1-12.

Kanada, S., Nishiyama, C., Nakano, N., Suzuki, R., Maeda, K., Hara, M., Kitamura, N., Ogawa,

H., and Okumura, K. (2011). Critical role of transcription factor PU.1 in the expression of CD80

and CD86 on dendritic cells. Blood 117, 2211-2222.

Kloen, P. (1999). New insights in the development of Dupuytren's contracture: a review. Br. J.

Plast. Surg. 52, 629-635.

Krause, C., Kloen, P., and Ten Dijke, P. (2011). Elevated transforming growth factor beta and

mitogen-activated protein kinase pathways mediate fibrotic traits of Dupuytren's disease

fibroblasts. Fibrogenesis Tissue Repair 4, 14.

Lanting, R., Broekstra, D.C., Werker, P.M.N., and van den Heuvel, E.R. (2014). A systematic

review and meta-analysis on the prevalence of Dupuytren disease in the general population of

Western countries. Plast. Reconstr. Surg. 133, 593-603.

54

Larsen, S., Krogsgaard, D.G., Aagaard Larsen, L., Iachina, M., Skytthe, A., and Frederiksen, H.

(2015). Genetic and environmental influences in Dupuytren's disease: a study of 30,330 Danish

twin pairs. J. Hand Surg. Eur. Vol. 40, 171-176.

Lee, J., Nakagiri, T., Oto, T., Harada, M., Morii, E., Shintani, Y., Inoue, M., Iwakura, Y., Miyoshi,

S., Okumura, M., et al. (2012). IL-6 amplifier, NF-kappaB-triggered positive feedback for IL-6

signaling, in grafts is involved in allogeneic rejection responses. J. Immunol. 189, 1928-1936.

Lee, J., Nakagiri, T., Kamimura, D., Harada, M., Oto, T., Susaki, Y., Shintani, Y., Inoue, M.,

Miyoshi, S., Morii, E., et al. (2013). IL-6 amplifier activation in epithelial regions of bronchi after

allogeneic lung transplantation. Int. Immunol. 25, 319-332.

Ling, R.S. (1963). The Genetic Factor in Dupuytren's Disease. J. Bone Joint Surg. Br. 45, 709718.

Liss, G.M., and Stock, S.R. (1996). Can Dupuytren's contracture be work-related?: review of the

evidence. Am. J. Ind. Med. 29, 521-532.

Meek, R.M., McLellan, S., and Crossan, J.F. (1999). Dupuytren's disease. A model for the

mechanism of fibrosis and its modulation by steroids. J. Bone Joint Surg. Br. 81, 732-738.

Meng, J., Jiang, J.J., Atsumi, T., Bando, H., Okuyama, Y., Sabharwal, L., Nakagawa, I., Higuchi,

H., Ota, M., Okawara, M., et al. (2016). Breakpoint Cluster Region-Mediated Inflammation Is

Dependent on Casein Kinase II. J. Immunol. 197, 3111-3119.

Miller, J.R. (2002). The Wnts. Genome Biol. 3, 1-15.

Murakami, M., Okuyama, Y., Ogura, H., Asano, S., Arima, Y., Tsuruoka, M., Harada, M.,

Kanamoto, M., Sawa, Y., Iwakura, Y., et al. (2011). Local microbleeding facilitates IL-6- and IL17-dependent arthritis in the absence of tissue antigen recognition by activated T cells. J. Exp.

Med. 208, 103-114.

Murakami, M., Harada, M., Kamimura, D., Ogura, H., Okuyama, Y., Kumai, N., Okuyama, A.,

Singh, R., Jiang, J.J., Atsumi, T., et al. (2013). Disease-association analysis of an inflammationrelated feedback loop. Cell Rep. 3, 946-959.

55

Murakami, M., Kamimura, D., and Hirano, T. (2019). Pleiotropy and Specificity: Insights from

the Interleukin 6 Family of Cytokines. Immunity 50, 812-831.

Narimatsu, M., Maeda, H., Itoh, S., Atsumi, T., Ohtani, T., Nishida, K., Itoh, M., Kamimura, D.,

Park, S.J., Mizuno, K., et al. (2001). Tissue-specific autoregulation of the stat3 gene and its role

in interleukin-6-induced survival signals in T cells. Mol. Cell. Biol. 21, 6615-6625.

Ng, M., Thakkar, D., Southam, L., Werker, P., Ophoff, R., Becker, K., Nothnagel, M., Franke, A.,

Nurnberg, P., Espirito-Santo, A.I., et al. (2017). A Genome-wide Association Study of Dupuytren

Disease Reveals 17 Additional Variants Implicated in Fibrosis. Am. J. Hum. Genet. 101, 417-427.

Ogura, H., Murakami, M., Okuyama, Y., Tsuruoka, M., Kitabayashi, C., Kanamoto, M.,

Nishihara, M., Iwakura, Y., and Hirano, T. (2008). Interleukin-17 promotes autoimmunity by

triggering a positive-feedback loop via interleukin-6 induction. Immunity 29, 628-636.

Okuyama, Y., Tanaka, Y., Jiang, J.J., Kamimura, D., Nakamura, A., Ota, M., Ohki, T., Higo, D.,

Ogura, H., Ishii, N., et al. (2018). Bmi1 Regulates IkappaBalpha Degradation via Association

with the SCF Complex. J. Immunol. 201, 2264-2272.

Ota, M., Tanaka, Y., Nakagawa, I., Jiang, J.J., Arima, Y., Kamimura, D., Onodera, T., Iwasaki, N.,

and Murakami, M. (2020). Role of Chondrocytes in the Development of Rheumatoid Arthritis

Via Transmembrane Protein 147-Mediated NF-kappaB Activation. Arthritis Rheumatol 72, 931942.

Pawar, N.M., and Rao, P. (2018). Secreted frizzled related protein 4 (sFRP4) update: A brief

review. Cell. Signal. 45, 63-70.

Shimoyama, S., Nakagawa, I., Jiang, J.J., Matsumoto, I., Chiorini, J.A., Hasegawa, Y., Ohara, O.,

Hasebe, R., Ota, M., Uchida, M., et al. (2021). Sjogren's syndrome-associated SNPs increase

GTF2I expression in salivary gland cells to enhance inflammation development. Int. Immunol.

33, 423-434.

Stofkova, A., Kamimura, D., Ohki, T., Ota, M., Arima, Y., and Murakami, M. (2019). Photopic

light-mediated down-regulation of local alpha(1A)-adrenergic signaling protects blood-retina

56

barrier in experimental autoimmune uveoretinitis. Sci. Rep. 9, 1-15.

Takada, Y., Kamimura, D., Jiang, J.J., Higuchi, H., Iwami, D., Hotta, K., Tanaka, Y., Ota, M.,

Higuchi, M., Nishio, S., et al. (2020). Increased urinary exosomal SYT17 levels in chronic active

antibody-mediated rejection after kidney transplantation via the IL-6 amplifier. Int. Immunol. 32,

653-662.

Tanaka, Y., Sabharwal, L., Ota, M., Nakagawa, I., Jiang, J.J., Arima, Y., Ogura, H., Okochi, M.,

Ishii, M., Kamimura, D., and Murakami, M. (2018). Presenilin 1 Regulates NF-kappaB

Activation via Association with Breakpoint Cluster Region and Casein Kinase II. J. Immunol.

201, 2256-2263.

Tanaka, H., Arima, Y., Kamimura, D., Tanaka, Y., Takahashi, N., Uehata, T., Maeda, K., Satoh,

T., Murakami, M., and Akira, S. (2019). Phosphorylation-dependent Regnase-1 release from

endoplasmic reticulum is critical in IL-17 response. J. Exp. Med. 216, 1431-1449.

Verjee, L.S., Verhoekx, J.S., Chan, J.K., Krausgruber, T., Nicolaidou, V., Izadi, D., Davidson, D.,

Feldmann, M., Midwood, K.S., and Nanchahal, J. (2013). Unraveling the signaling pathways

promoting fibrosis in Dupuytren's disease reveals TNF as a therapeutic target. Proc. Natl. Acad.

Sci. U. S. A. 110, E928-937.

Wilburn, J., McKenna, S.P., Perry-Hinsley, D., and Bayat, A. (2013). The impact of Dupuytren

disease on patient activity and quality of life. J. Hand Surg. Am. 38, 1209-1214.

Wynn, T.A., and Ramalingam, T.R. (2012). Mechanisms of fibrosis: therapeutic translation for

fibrotic disease. Nat. Med. 18, 1028-1040.

57

...

参考文献をもっと見る

全国の大学の
卒論・修論・学位論文

一発検索!

この論文の関連論文を見る