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生体内成分の代謝機構に関連する3種の酵素に対する低分子阻害剤の創薬化学研究

藤本 潤 東京薬科大学

2020.07.15

概要

本論文は、生体内成分である多価不飽和脂肪酸（ polyunsaturated fatty acid: PUFA ）、糖、アミノ酸の代謝機構のそれぞれに関連する 3 種の酵素に対する低分子阻害剤の創製について述べたものである。各研究はそれぞれ独立に実施され、動脈硬化やがんなど、想定する適応疾患も異なっている。しかし、どの研究も生体内成分の代謝機構という共通の観点から、これまでに十分に知られていない創薬標的を検証している。また、それぞれの阻害剤創製の過程で得た知見の中には、創薬化学研究に広く有効なものが多数含まれる。本論文では、それらの成果を詳述し、生体内代謝機構の制御を指向した生物学研究、ならびに低分子阻害剤創出を指向した創薬化学研究のさらなる発展に寄与することを目的としている。

従来、特に製薬企業における創薬研究においては、代謝に関する研究といえば、そ の多くが脂質異常症や糖尿病などのいわゆる生活習慣病に紐付けられるものであった。高血圧も含めこうした生活習慣病は、経済が成熟し欧米式の生活様式をとる先進国で 広がりやすい傾向にあり、動脈硬化プラークの形成・脆弱化・破綻と、そのことに起 因する様々な心血管イベントのリスクを高める。1990 年代頃から先進国で患者数が増 大し、その深刻な状況に抗するべく、発生や進展に関する分子メカニズムの解明と治 療薬の研究開発が急速に進んだ。そして現在、これらに関しては薬剤治療満足度も十 分に高い状況にまで改善されてきている。例えば、脂質異常症に対するコレステロー ル合成阻害剤（ スタチン系薬剤）、糖尿病に対するインスリン抵抗性改善薬、高血圧に 対するレニン・アンジオテンシン・アルデステロン経路阻害剤などは、臨床における 実績も蓄積されており、各疾患の標準治療薬の一つとしての地位を確立している。こ のように、代謝制御領域の創薬研究については、脂質異常症、糖尿病、高血圧の治療 への貢献という観点では成熟期を迎えたといえる。

一方で、この 10 年ほどの間に、生体内成分の代謝機構が上述の疾患治療にとどまらない様々な生物学的意義をもつことが急速に明らかとなってきた。それらの中には、アンメット・メディカル・ニーズの高い疾患の治療に繋がりうる知見もあり、創薬研究の観点からも重要である。こうした新たな研究展開の流れを汲み、筆者は所属する武田薬品工業において、生体内の代謝機構制御に関連する 3 種の酵素阻害剤の創薬化学研究を推進した。いずれの標的も本論文執筆時点でファースト・イン・クラスであり、それらの創薬標的としてのポテンシャルを明らかにすることは、生体内代謝機構の制御を指向した創薬研究のさらなる発展に貢献する。

加えて、創薬化学Aという研究領域の観点からは以下のような意義をもつ。低分子医薬品の創薬プロセスにおいては、標的に対する阻害活性だけでなく、標的に対する特異性（ オフターゲット作用の最小化）、安全性、薬物動態（ 経口薬を目指す場合には経口吸収性も含む）、物性、効率的な合成経路の確立、さらには知財化に適したケミカルスペースの確保といった多元の課題を解決しなければならない。また特に筆者の活動の場でもある企業内研究では、こうした課題を克服した質の高い分子をいかに効率的に、短期間で創出できるかという競争に勝つことも重要となる。一方で、多くの創薬化学研究の現場では、こうした多元的難問への対処として、未だ研究者個人の知識と経験（ いわゆる「目利き」）に依存して仮説設定、デザイン、合成、評価、考察という試行錯誤のサイクルが繰り返されている。製薬企業における研究生産性の向上が叫ばれて久しいが、こうした試行錯誤のプロセスをいかに体系的な手法として確立するかは、製薬企業のみならず広く創薬化学研究分野において重要な課題である。そこで本論文では、これらの課題へアプローチすべく、3 種の異なる酵素に対する低分子阻害剤を論理的に設計するための方法論を示した。いずれもタンパク質あるいはリガンドの立体情報、もしくは代謝物解析情報を起点とする論理的薬剤設計により、質の高い化合物の創出に成功している。これらはターゲット横断的に応用可能であり、個人の目利きのみに依存することのないリード創出、最適化研究プロセスの確立に資するものである。

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