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OX40の関節炎自己抗体シアル化の制御における潜在的意義

佐藤, 泉 筑波大学 DOI:10.15068/00160547

2020.07.27

概要

関節リウマチ(Rheumatoid arthritis: RA)は、多発関節滑膜炎を特徴とする進行性の自己免疫疾患である[1]。その免疫学的病因は不詳であるが、RAの発症および進展には自己抗体の産生が関与していることが知られている[2]。抗環状シトルリン化ペプチド抗体(anti-cyclic citrullinated peptide antibody: ACPA)はRA患者で検出され、疾患特異性の高い自己抗体である[3, 4]。ACPAは関節症状に先立って出現し[2, 5]、高力価ACPAの存在は予後不良因子として同定されている[2–4]。これらから、B細胞性の自己免疫系および自己抗体がRA発症に重要であることが示唆されている。

 抗原の認識に加え、抗体はFc部分を介しエフェクター細胞を活性化させる働きをもつ[6]。抗体には糖鎖と呼ばれる1から数個の糖質が付加されており、IgGFc部分のAsn297部位に付加されている糖鎖はFcγ受容体(FcγR)への結合能を制御している[7, 8]。このIgGFc部分の糖鎖構成、特に末端のシアル酸の有無がエフェクター細胞の活性化の程度、すなわち抗体の炎症惹起能を制御している。具体的には、Asn297におけるシアル酸脱離(低シアル化)は抗体による炎症惹起を亢進させることが知られている[9–12]。RAにおいては、RA患者のACPAは低シアル化しており[13]、また抗原特異的抗体の低シアル化が関節炎に影響することが複数の動物モデルで示されている[13–15]。その中で、Pfeifleらはコラーゲン誘導関節炎モデルを用い、胚中心に存在し細胞表面にPD-1を発現している等、濾胞性ヘルパーT細胞(follicular helper T: Tfh細胞)に類似した特徴をもつThelpercelltype17(Th17)細胞およびIL-23が自己抗体低シアル化を制御している可能性について指摘した[14]。

 Tfh細胞はB細胞の成熟・活性化、抗体産生に寄与するとされるヘルパーT細胞サブセットである。RA患者では活動期・慢性期ともに末梢血中でTfh細胞が増加し、その割合がACPA抗体価および疾患活動性と相関していることが報告されている[16]。またマウスモデルでは二次リンパ組織へのTfh細胞の集積が認められている[17, 18]。これらの報告から、RAにおいてTfh細胞がなんらかの病因的役割を担っていることが推察されるが、その詳細は未解明である。また健常人・自己免疫疾患患者両者において、そのサイトカイン産生によってTfh細胞内にサブセットがあることが示唆されている[19]が、関節リウマチにおいては解析がなされていない。そこで我々は、Tfh細胞の観点から自己抗体低シアル化のより詳細な制御機構を解明することとした。

 本研究では、自己抗体低シアル化のメカニズムの解析にglucose-6-phosphate isomerase(GPI)誘導関節炎(GPI induced arthritis: GIA)を用いた。GIAはDBA/1マウスへGPIを皮内注射することで誘導される関節リウマチモデルである。GPI免疫後約7日(day7)で関節炎が発症し、14日(day14)で関節炎が極期となり、28日(day28)以内に改善する一過性関節炎を生じる。またGIAマウスは自己抗体として抗GPI抗体を産生する。GIAのB細胞除去やFcγRのノックアウトでは関節炎は減弱することがすでに報告されており、B細胞・抗体依存性のある関節炎モデルである[20, 21]。抗GPI抗体は関節炎発症の直前から既に血中に検出され、RAにおけるACPAと近い病因的役割を果たしている可能性が示唆されている(data not shown)。一方、GPIは自己免疫性関節炎を自然発症するモデルであるK/BxNマウスの自己抗原としても知られている[22, 23]。K/BxNマウスの抗GPI抗体には関節炎原性があり、血清移入によりレシピエントマウスの関節炎が惹起される[24]。同じく関節リウマチモデルとして頻用されているコラーゲン誘導関節炎ではGIAにおけるK/BxNマウスのような強い関節炎原性自己抗体を持つreferenceが存在しない。また同モデルは関節炎誘導に通常2回のコラーゲン免疫を要するため関節炎発症の経時的変化観察には適さないこと、関節炎の改善がごくわずかであり発症期と改善期との比較が困難であることから、我々の解析にはGIAが適していると考えた。

 本研究は、自己免疫性関節炎における自己抗体低シアル化の意義及びそのTfh細胞による制御機構を検討した。

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参考文献

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