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B系統細胞におけるDNAM-1の発現と機能

永山(長谷川), 裕子 筑波大学 DOI:10.15068/00162568

2021.02.04

概要

1-1 B細胞と分化
リンパ球はT細胞、B細胞、NK細胞に大別され、その中でB細胞は抗体産生を担う細胞であると認識されている。骨髄において血液幹細胞からPro-B細胞、Pre-B細胞を経て分化したnaïveB細胞は二次リンパ組織の濾胞に移動する[1,2]。二次リンパ組織においてnaïveB細胞は細胞表面に発現するB細胞レセプターと外来抗原が結合すると活性化し、さらに濾胞T細胞由来のCD40の共刺激により増殖する[1,2]。増殖した細胞の一部は速やかに分化し、memory細胞(胚中心非依存性memory細胞)や短寿命のplasma細胞へと分化する[1-4]。また、増殖した他のB細胞は濾胞T細胞と共に胚中心を形成する。暗領域と明領域で構成される胚中心において、B細胞は暗領域で著しく増殖し、その際にIgV領域の体細胞突然変異が起こり、結果として親和性が高いB細胞が出現する[3,4]。その後胚中心の明領域に移動したB細胞は濾胞樹状細胞や濾胞T細胞との相互作用によって選択され、最終的に長寿命plasma細胞や胚中心依存的なmemory細胞へと分化する[3,4]。

1-2 Plasma blast/plasma細胞のホーミングとケモカイン
plasma blastやplasma細胞は細胞表面にCXCR4を発現し、骨髄の間質細胞が多く発現するCXCR4のリガンドであるCXCL12に反応して骨髄へと移動する(ホーミング)[5,6]。これは、CXCR4欠損マウスの胎児肝造血細胞を放射線照射した正常マウスに移植したキメラマウスをNP-CGGで免疫すると,誘導されたplasma細胞が血液中には増加するが、骨髄でのplasma細胞の蓄積が認められなかったことにより明らかになった[6]。末梢血中のplasma blastやplasma細胞はCXCR4の他にCXCR6(リガンド:CXCL16)、CCR10(リガンド:CCL28)、CCR3(リガンド:CCL28)を発現しており、骨髄はこれらのリガンドの発現が高いことが報告されている[7]。

一方で、CXCL12はplasma blastやplasma細胞の移動に関与するだけでなく、B細胞前駆体の骨髄での分化や保持に重要な役割を持つことが報告されている[5,6]。

1-3 DNAM-1のT細胞、NK細胞における機能
白血球接着分子であるDNAXaccessory molecule-1(DNAM-1、CD226)はイムノグロブリンスーパーファミリーのⅠ型膜貫通蛋白である。ヒトとマウスにおいてNK細胞、CD8+T細胞、CD4+T細胞、単球、血小板の大多数に定常的に発現することが報告された[8,9]。ポリオウイルスレセプター(PVR)であるCD155とネクチン-2(CD112、ポリオウイルスレセプター関連ファミリー2)はDNAM-1のリガンドであることが報告されている[10,11]。これらのリガンドは多くの組織の造血系細胞、上皮細胞、内皮細胞に広く発現しており、特定の癌ではその発現が上昇することが知られている[12-20]。NK細胞、CD8+T細胞上のDNAM-1と標的細胞上のリガンドの相互作用が細胞誘導性の細胞毒性やIFNγ等のサイトカイン産生を促進する[8,10,21]。DNAM-1はまたNK細胞やCD8+T細胞による腫瘍の排除や白血球機能関連抗原-1(LFA-1)と関連したnaïveCD4+T細胞からTh1細胞への増殖・分化に関与することが報告されている[15,21,22]。

1-4 B細胞とDNAM-1に関する知見
ヒト及びマウスにおいて一部のB系統細胞にDNAM-1が発現していることが報告されている[8,23-25]。しかしながら、B系統細胞における発現パターンやDNAM-1の機能についてはいまだ不明である。過去にはEpstein-Barr(EB)ウイルスの感染が初代培養のB細胞上のDNAM-1発現を増加させることが報告されている[23]。このEBウイルスを感染させたin vitroの実験系においてDNAM-1の機能を明らかにするための実験が行われたが、増殖、生存、凝集、活性化内皮細胞への接着においてDNAM-1の明らかな関与はなかった[23]。また、CD40L/IL-21の刺激がin vitroで誘導されたplasma blast上のDNAM-1発現を増加させるという報告はあるものの、その詳細は不明である[24]。さらに、DNAM-1の細胞質領域の307残基の突然変異が様々な自己免疫疾患の病態と関連することが報告されている[25]が、一方で、健常人と多発性硬化症の患者を比較した際にB細胞上のDNAM-1発現には変化が見られなかったとも報告されている[26]。

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