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乳腺腫瘍増殖におけるテネイシンCの役割

松本, 香織 東京大学 DOI:10.15083/0002004231

2022.06.22

概要

腫瘍組織は均質な腫瘍細胞の集塊ではなく、そこに浸潤する免疫細胞や間質細胞、さらに細胞外マトリックス（ECM）が加わって構成されている。これらの要素は相互にクロストークを行いながら、動的で複雑な腫瘍微小環境を形成し腫瘍の進展に関与している。

テネイシン-C（Tenascin-C;TNC）は6量体糖タンパクのECM分子であり、胎生期には生体の様々な部位にTNCが存在しているが、健常な成体では小腸や脳など限られた臓器にのみ発現が認められる。しかし成体においても創傷治癒や炎症反応が生じると様々な組織でTNCの産生誘導が認められるようになる。このようなプロセスの中でTNCは線維芽細胞に足場を提供し、炎症性サイトカイン産生や炎症細胞誘導を促すと考えられている。

TNCは悪性腫瘍間質における重要なECM分子の一つである。TNCは乳癌、前立腺癌、膵臓癌などの多様な癌腫で発現が確認されており、乳癌を含むいくつかの悪性腫瘍ではTNCの発現と組織学的悪性度や予後の悪さとの間に関連が報告されている。そのためTNCは腫瘍の悪性化にも重要な役割を持つと考えられる。これまでに、TNCは腫瘍細胞の増殖促進、血管新生、転移巣の形成などに関わると報告されているが、実験系によってその結果は大きく異なり、TNCが腫瘍組織内で腫瘍進展に与える影響については不明な点が多い。

TNCに関する研究において一番の問題は、TNCが腫瘍細胞と間質細胞の両者によって産生されうるという点である。そのため、一般的な移植モデルでは腫瘍細胞からのTNC産生を抑制しても間質細胞からのTNC産生により補填されてしまい表現型の評価が難しい。またTNC欠損マウスでの発癌モデルではTNCを完全に排除できるが、形成される腫瘍の質や発癌までの時間にばらつきを生じるため、原発巣成長、転移巣形成等といった腫瘍の進展におけるTNCの影響を複数の均質なマウスで同時に評価することは難しい。

しかし、TNCは前述のように成体では腫瘍特異性の強いECM分子であり、腫瘍組織内での役割を明らかにすることは、腫瘍の診断や治療への応用につながるものと期待できる。そこで本論文では第一章において、原発腫瘍の成長にTNCが与える影響を、無刺激状態ではTNC産生の認められないマウス乳癌細胞株GLMT1をTNCノックアウトマウスに移植するモデルを用いて評価した。第一章で得られたモデルと結果をもとに第二章ではTNCが原発巣の成長を促進する機序を網羅的な遺伝子解析を用いて評価した。さらに第三章では第一章において観察期間の後期にみられたGLMT1細胞からのTNC産生誘導について、候補分子に関する抗体を作成し評価することで、腫瘍組織中のTNC産生に関する腫瘍細胞と間質細胞の相互作用を検討した。

第一章では、通常培養ではTNC産生能を持たないマウス乳腺腫瘍細胞株GLMT1を野生型（WT）及びTNCノックアウト（TNC-KO）マウスへと移植し、原発巣の腫瘍成長や腫瘍組織内におけるTNC産生について評価を行った。WT及びTNC-KOマウスにはGLMT1細胞株が分離されたGRS/Aマウス及び同マウスからTNCをノックアウトしたコンジェニックマウスを用いた。これらマウスに対しGLMT1細胞（1×107cells/mL,100µL/head）を皮下移植し、移植前ならびに移植1、2、3週後のそれぞれの時点において腫瘍体積の計測及び安楽死して得られた腫瘍組織標本に対するヘマトキシリン・エオジン染色及び免疫組織化学的染色（IHC）を行った。経時的な腫瘍体積の比較では、WTマウスに比べTNC-KOマウスに形成された原発巣の腫瘍成長は有意に遅い結果となった（p<0.05）。IHCにより腫瘍組織内におけるTNC産生を評価したところ、GLMT1細胞移植前にはどちらのマウスにおいても組織中にTNCは認められなかったが、WTマウスでは移植１週後から原発巣辺縁の間質組織にTNCの発現が認められ経時的にその発現量の増加がみられた。一方でTNC-KOマウスではいずれの観察期間においても同部位にTNC発現はみられなかった。またWT及びTNC-KOマウスともに移植3週後には原発巣の中心部に壊死巣を形成しその部位の腫瘍細胞の周囲にはTNCの発現が認められた。これらの結果から、TNCは腫瘍原発巣の成長を促進する効果を担っていること、また通常培養ではTNC非産生性の腫瘍細胞であっても、腫瘍組織内の何らかの刺激によってTNCを産生することが示唆された。

第二章では、原発腫瘍の成長を促進するTNCの機序を探るために、cDNAマイクロアレイによる網羅的遺伝子発現解析と定量的PCRによる評価を行った。第一章で作出したGLMT1細胞株とWT及びTNC-KOマウスによるシンジェニックモデルを用い、それぞれ移植2週後の腫瘍組織を採取した。cDNAマイクロアレイ解析にはMouseGenome4302.0Arrayを用い、得られた遺伝子発現プロファイルに対し群間の比較及び1.5倍以上の発現変動が認められた遺伝子リストを用いてパスウェイ解析を行った。その結果、TNC-KOマウスに形成された腫瘍ではWTマウスと比較して232の遺伝子が発現上昇し、214の遺伝子が発現低下していた。これらの発現変動遺伝子に対してパスウェイ解析を実施したところ、2群間でケモカイン産生関連遺伝子に有意な違いが認められた。そこで腫瘍組織中のCXCケモカイン(CXCL1-3及び9-11)に関して定量的PCRを実施したところ、TNC-KOマウスの腫瘍では2週目にERG陽性CXCL(CXCL1-3)の発現が低下し、反対にERG陰性CXCL(CXCL9-11)の遺伝子発現は増加する傾向にあった。ERG陽性CXCLは血管新生を促進しERG陰性CXCLは血管新生を阻害するとされ、またERG陰性CXCLはTh1タイプのケモカインを誘導することが知られている。このためTNCはERG陽性CXCLの産生増加を、またはERG陰性CXCLの産生減少を介して腫瘍の血管新生や抗腫瘍免疫の抑制を誘導している可能性が示唆された。TNCがCXCLを介して病態に影響する機序はこれまで報告されておらず、TNCの生物学的な意義の新たな一端を明らかにしている可能性があると考えられた。

第三章では、第一章においてTNC-KOマウスにおいても後期では腫瘍中心部にTNCの発現が認められ、invitroの通常培養下ではTNCを産生しないGLMT1が腫瘍組織内の微小環境下で何らかの刺激によりTNCを産生したことが示唆されことから、腫瘍組織中でTNCの発現誘導が起こるメカニズムを探索した。まず、WT及びTNC-KOマウスの胎仔線維芽細胞（MEF）の培養上清が腫瘍細胞に与える影響を評価し、さらに過去に同定されているテネイシン誘導因子（Tenascin inducing factor; TIF）に対する抗体を作成し、TIFによるTNC誘導メカニズムの検討を行った。その結果、WTマウス由来のMEF培養上清（WMC）をGLMT1に添加したところGLMT1細胞に対するTNC産生誘導が確認された。この反応はTNC-KOマウス由来MEF培養上清（KOMC）では確認されなかった。TIFに対する抗体作成により得られた抗体（クローン名：27-4A）を用い、BiacoreにてWMC及びKOMCとの結合能を解析したところ、WMCにはTIFが存在するがKOMCには含まれていないことが明らかとなった。またWMCにTIF抗体を添加することで、培養後の培養液中のTNCの合計量は非添加と比較して有意に低下し、その中和活性が確認された。TNCを誘導する因子としてMEF培養上清に含まれるTIFの存在が示唆されていたが、本章ではTIFに対する抗体を作成し、それによるTNC誘導能低下を確認することでTIFの存在を明らかにした。GLMT1細胞にTNC産生をもたらす一部はTIFであったと考えられるが、本検討では上清自体にもTNCが含まれており、TIFがTNC誘導のどの程度担っているかを正確に評価することはできず、TGF-βやPDGFなど他のTNC誘導因子を含めた検討が今後必要である。TNCは誘導因子との間に正のフィードバックループを形成することも知られており、WTのMEFにおいてTIFとTNCの間にもフィードバックループが存在した可能性もある。そのため第一章に見られたTNC-KOマウスにおけるGLMT細胞のTNC産生は必ずしもTIFを介したものとはいえないが、本章で作製したTIF抗体は今後のTNCのbiology解析において有用なツールとなると考えられる。

以上本論文では、腫瘍形成早期にTNCが完全に排除された腫瘍微小環境を用いることで、TNCが原発巣腫瘍の成長を促進することを明らかにした。さらに網羅的遺伝子発現解析により、TNCがCXCLケモカインを介して腫瘍成長に影響を与える可能性を見出した。これに加えTNC発現が誘導されるメカニズムの一端として腫瘍間質から産生されるTIFの存在が示唆された。今後は本論文で構築したモデルから各種ケモカインの存在を排除することでTNCが液性因子を介して腫瘍成長に与える影響を証明し、また新規TIF抗体を利用して悪性腫瘍や他の病態におけるTNCの時空間的な制御を解明していく必要がある。

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