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Identification of CXCL12-abundant reticular cells in human adult bone marrow

Aoki, Kazunari 京都大学 DOI:10.14989/doctor.r13441

2021.09.24

概要

全ての血液細胞を生み出す造血幹細胞は、ニッシェと呼ばれる特別な微小環境により維持されている。近年、マウスの骨髄で、CXC chemokine ligand (CXCL)12-abundant reticular (CAR) 細胞が造血幹細胞ニッシェの主要な構成要素であることが明らかになった。CAR 細胞は、Leptin receptor (LEPR) 発現細胞と概ね一致し、脂肪細胞と骨芽細胞に分化できる間葉系幹細胞で、造血幹細胞の維持に必須のサイトカイン CXCL12、stem cell factor (SCF)、造血幹細胞ニッシェの形成と維持に必須の転写因子forkhead box C1 (FOXC1)、early B-cell factor 3 (EBF3) を著しく高発現するという他の細胞にない特性を持った細胞種である。一方、ヒト骨髄においては、 CD271 等の間葉系前駆細胞特異的マーカーが報告されてきたが、CAR 細胞と同様の特性を持つ細胞が存在するか否かは不明であった。

本研究では、1 細胞レベルでの mRNA と蛋白質の発現を数百万個の細胞において同時に検出可能なフローサイトメトリー技術を用いることで、成人骨髄において、CXCL12 mRNA を他の骨髄細胞より著しく高発現する細胞が存在し、この細胞がLEPR 蛋白質を発現し、他の骨髄細胞や関節包の間葉系前駆細胞と比較してCXCL12、SCF、FOXC1、及びEBF3 mRNA を著しく高発現すること、試験管内培養で、CXCL12hi/LEPR+細胞の大部分が脂肪細胞と骨芽細胞に分化できることを明らかにした。CD271 は、CXCL12hi/LEPR+細胞の他に、脂肪細胞に分化できない LEPR‐CD56+骨芽細胞でも発現していた。

固定骨髄切片においては、抗 EBF3 抗体を用いた免疫染色を行うと、骨髄腔全般で長い突起を伸ばして細網構造を構築するCD271+細胞の細胞体の核で EBF3 が染色され、 CXCL12 及びLEPR mRNAを検出するin situ ハイブリダイゼーションを同時に行うと、EBF3+細胞はCXCL12 及びLEPR mRNA 発現細胞と一致していた。

更に、CXCL12hi/LEPR+細胞は、フローサイトメトリーで残余骨髄穿刺液から数千個を分取できることを示し、新規診断された慢性期慢性骨髄性白血病患者の骨髄を解析したところ、CXCL12hi/LEPR+細胞におけるCXCL12、SCF、FOXC1、及びEBF3 mRNA の発現が腫瘍量と負に相関して有意に低下していた。また、チロシンキナーゼ阻害薬によって細胞遺伝学的完全寛解が得られた慢性骨髄性白血病患者では、CXCL12hi/LEPR+細胞におけるCXCL12、SCF、FOXC1、及びEBF3 mRNA の発現は正常化していた。

以上より、本研究では、成人骨髄において、他の骨髄細胞と比較して CXCL12 を著しく高発現するCXCL12hi 細胞を同定し、造血幹細胞ニッシェに必須の遺伝子の発現や分化能、骨髄腔での分布などの特性より、この細胞がヒトCAR 細胞であり、ヒトの造血を支持する微小環境の主体であることを示唆した。さらに、ヒトCAR 細胞は、残余骨髄穿刺液から LEPR+細胞としてフローサイトメトリーを用いて数千個分取可能であること、固定骨髄切片において EBF3+細胞として細胞体を観察、定量できることを示し、様々な造血器疾患患者の骨髄の造血微小環境の変化を評価することを可能にした。これらは、ヒトの骨髄の理解を大きく進め、臨床医学においても重要な成果である。

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