リケラボ論文検索は、全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索できる論文検索サービスです。

リケラボ 全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索するならリケラボ論文検索大学・研究所にある論文を検索できる

リケラボ 全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索するならリケラボ論文検索大学・研究所にある論文を検索できる

大学・研究所にある論文を検索できる 「Clinical significance of topoisomerase-II expression in patients with advanced Non-Small Cell Lung Cancer treated with amrubicin」の論文概要。リケラボ論文検索は、全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索できる論文検索サービスです。

コピーが完了しました

URLをコピーしました

論文の公開元へ論文の公開元へ
書き出し

Clinical significance of topoisomerase-II expression in patients with advanced Non-Small Cell Lung Cancer treated with amrubicin

櫻井, 麗子 サクライ, レイコ Sakurai, Reiko 群馬大学

2020.03.24

概要

【背景】
Amrubicinはtopoisomerase-II阻害薬であり、Topo-II-DNA複合体(cleavable com plex)を安定化させ、topoisomerase-IIによって引き起こされた2本鎖DNA切断の再結合を阻害し、細胞増殖抑制作用を示す。日本では非小細胞肺癌患者に対し、3次治療以降の治療レジメンとして使用されている。DNA topoisomeraseはDNAを切断するヌクレアーゼ活性と、再結合させるリガーゼ活性の両方を併せ持った酵素であり、DNAの1本鎖を切断するI型(Topo-I, Topo-III)と2本鎖を切断するII型(Topo-II, Topo-IV)に分類され、細胞の増殖に重要な役割を果たす。Topoisomerase-IIは様々な癌種において、抗癌剤治療感受性に対する、また臨床的な治療効果に対する効果予測因子や予後予測因子であると報告されているが、日本人の非小細胞肺癌患者に対する影響は分かっていない。そのため今回の研究において、amrubicinを投与された非小細胞肺癌症例におけるtopoisomerase-II発現の臨床病理学的検討を行った。

【方法】
2004年4月から2014年5月までの間、amrubicinを投与された進行非小細胞肺癌症例 44例を対象とした。生検または手術検体を用いてtopoisomerase-IIの発現を免疫染色で評価し、その発現レベルを測定した。発現の程度は半定量的スコアを用いて評価し、score1~4を低発現、score5を高発現とした。それぞれの発現と、臨床背景・治療効果・生存との関係を後方視的に検討した。

【結果】
登録症例は男性が68%、年齢中央値は67歳(43-78歳)であり、腺癌が最も多かった(70%)。Topoisomerase-II高発現は44症例中13症例(30%)に認められた。奏効割合は9.1%であり、topoisomerase-II高発現群では15.4%、topoisomerase-II低発現群では6.5%であり、治療効果とtopoisomerase-II発現との間に相関は認められなかった(p = 0.57)。無増悪生存期間中央値は1.8ヶ月であり、topoisomerase-II高発現群では1.8ヶ月、低発現 群では1.7ヶ月であり有意差はなかった(p = 0.63)。全生存期間中央値は8.8ヶ月であり、 topoisomerase-II高発現群では6.6ヶ月、低発現群では12.7ヶ月であり、有意差が認められ た(p = 0.02)。無増悪生存期間における多変量解析では、amrubicin投与前の治療レジメ ン数、amrubicinの治療効果が寄与していた。全生存期間における多変量解析では、良好な PSとtopoisomerase-II低発現が生存に寄与していた。

【考察】
Topoisomerase-II高発現は腫瘍増殖性に関与し、その結果非小細胞肺癌においても予後不良を示すものと考えられた。当研究室では以前、amrubicinを投与された小細胞肺癌症例において、topoisomerase-II高発現群は低発現群よりも無増悪生存期間、全生存期間の延長を示したと報告しており、今回の結果と異なっていた。肺癌のセルラインにおいて、topoisomerase-II高発現はdoxorubicinやetoposideといったTopo-II阻害薬に対する感受性に関連すると報告されており、また乳癌においてはアンスラサイクリン系抗癌剤をベースにした化学療法の感受性とtopoisomerase-II高発現との間に相関があると報告されている。しかしながら今回の結果からは、非小細胞肺癌においてamrubicinへの治療感受性と topoisomerase-IIとの間に明らかな相関は認められなかった。非小細胞肺癌では小細胞肺癌と比べてtopoisomerase-IIの発現が低いと報告されており、実際以前の報告と比べ本研究では低発現群が多かった。小細胞肺癌と比べ非小細胞肺癌においてはamrubicinに対する感受性はtopoisomerase-IIにより影響を受けないのかもしれず、それゆえ本研究と以前の報告との相違を来したと考えられた。また他の因子(EGFR遺伝子変異の有無、後治療の差異、Ki-67値)による影響につき検討したが、これらによる影響は認められなかった。

【結論】
amrubicinを投与された非小細胞肺癌症例において、topoisomerase-II低発現群は高発現群よりも有意に全生存期間が延長しており、独立した予後良好因子であると考えられた。amrubicin治療効果とtopoisomerase-II発現との相関は認められず、効果予測因子ではなかったと考えられた。

この論文で使われている画像

参考文献

1 Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2016. CA Cancer J Clin 2016; 66: 7–30.

2 Ettinger DS, Aisner DL, Wood DE et al. NCCN guidelines insights: Non-small cell lung cancer, version 5.2018. J Natl Compr Canc Netw 2018; 16: 807–21.

3 Tani N, Yabuki M, Komuro S, Kanamaru H. Characterization of the enzymes involved in the vitro metabolism of amrubicin hydrochloride. Xenobiotica 2005; 35: 1121–33.

4 Yamaoka T, Hanada M, Ichii S, Morisada S, Noguchi T, Yanagi Y. Cytotoxicity of amrubicin, a novel 9-aminoanthracycline, and its active metabolite amrubicinol on human tumor cells. Jpn J Cancer Res 1998; 89: 1067–73

5 Kurata T, Okamoto I, Tamura K, Fukuoka M. Amrubicin for non-small-cell lung cancer and small-cell lung cancer. Invest New Drugs 2007; 25: 499–504.

6 Ogawa M. Novel anticancer drugs in Japan. J Cancer Res Clin Oncol 1999; 125: 134–40.

7 Kaira K, Sunaga N, Tomizawa Y et al. A phase II study of amrubicin, a synthetic 9-aminoanthracycline, in patients with previously treated lung cancer. Lung Cancer 2010; 69: 99–104.

8 Yoshioka H, Katakami N, Okamoto H et al. A randomized, open-label, phase III trial comparing amrubicin versus docetaxel in patients with previously treated non-small-cell lung cancer. Ann Oncol 2017; 28: 285–91.

9 Barret JM, Calsou P, Larsen AK, Salles B. A cisplatin- resistant murine leukemia cell line exhibits increased topoisomerase II activity. Mol Pharmacol 1994; 46: 431–6.

10 Murphy AJ, Hughes CA, Barrett C et al. Low-level TOPO2A amplification in prostate cancer is associated with HER2 duplication, androgen resistance, and decreased survival. Cancer Res 2007; 67: 2893–8.

11 Fritz P, Cabrera CM, Dippon J et al. c-erbB2 and topoisomerase IIalpha protein expression independently predict poor survival in primary human breast cancer: A retrospective study. Breast Cancer Res 2005; 7: R374–84.

12 Kaufmann SH, Karp JE, Jones RJ et al. Topoisomerase II levels and drug sensitivity in adult acute myelogenous leukemia. Blood 1994; 83: 517–30.

13 Biesaga B, Niemiec J, Ziobro M, Wysocka J, Kruczak A. Prognostic potential of topoisomerase IIα and HER2 in a retrospective analysis of early advanced breast cancer patients treated with adjuvant anthracycline chemotherapy. Breast 2011; 20: 338–50.

14 Miura Y, Kaira K, Sakurai R et al. High expression of topoisomerase-II predicts favorable clinical outcomes in patients with relapsed small cell lung cancers receiving amrubicin. Lung Cancer 2018; 115: 42–8.

15 Cattoretti G, Becker MH, Key G et al. Monoclonal antibodies against recombinant parts of the Ki-67 antigen (MIB 1 and MIB 3) detect proliferating cells in microwave- processed formalin-fixed paraffin sections. J Pathol 1992; 168: 357–63.

16 Gerdes J, Li L, Schlueter C et al. Immunobiochemical and molecular biologic characterization of the cell proliferation- associated nuclear antigen that is defined by monoclonal antibody Ki-67. Am J Pathol 1991; 138: 867–73.

17 Jakobsen JN, Sørensen JB. Clinical impact of ki-67 labeling index in non-small cell lung cancer. Lung Cancer 2013; 79: 1–7.

18 Giaccone G, van Ark-Otte J, Scagliotti G et al. Differential expression of DNA topoisomerases in non-small cell lung cancer and normal lung. Biochim Biophys Acta 1995; 1264: 337–46.

19 Kreipe H, Alm P, Olsson H, Hauberg M, Fischer L, Parwaresch R. Prognostic significance of a formalin-resistant nuclear proliferation antigen in mammary carcinomas as determined by the monoclonal antibody Ki-S1. Am J Pathol 1993; 142: 651–7.

20 Sun G, Wang S, Wang Y. Expressions of Topo IIα and Ki67 in breast cancer and its clinicopathologic features and prognosis. Pak J Med Sci 2019; 35: 715–20.

21 Iz_ycka-Świeszewska E, Lipska-Ziętkiewicz BS, Adamkiewicz-Droz_yn´ska E et al. Proliferation index revisited in neuroblastic tumors. Folia Neuropathol 2014; 52: 243–52.

22 Sundov D, Caric A, Mrklic I et al. P53, MAPK, topoisomerase II alpha and Ki67 immunohistochemical expression and KRAS/BRAF mutation in ovarian serous carcinomas. Diagn Pathol 2013; 8: 21.

23 Shimizu K, Kaira K, Tomizawa Y et al. ASC amino-acid transporter 2 (ASCT2) as a novel prognostic marker in non-small cell lung cancer. Br J Cancer 2014; 110: 2030–9.

24 Kaira K, Oriuchi N, Imai H et al. Prognostic significance of L-type amino acid transporter1 exession in resectable stage I-III nonsmall cell lung cancer. Br J Cancer 2008; 98: 742–8.

25 Matin B, Paesmans M, Mascaux C et al. Ki-67 expression and patients survival in lung cancer: Systematic review of the literature with meta-analysis. Br J Cancer 2004; 91: 2018–25.

26 Kanda Y. Investigation of the freely available easy-to-use software ‘EZR’ for medical statistics. Bone Marrow Transplant 2013; 48: 452–8.

27 Simon R, Atefy R, Wagner U et al. HER-2 and TOP2A coamplification in urinary bladder cancer. Int J Cancer 2003; 107: 764–72.

28 Washiro M, Ohtsuka M, Kimura F et al. Upregulation of topoisomerase IIalpha expression in advanced gallbladder carcinoma: A potential chemotherapeutic target. J Cancer Res Clin Oncol 2008; 134: 793–801.

29 Ferrandina G, Petrillo M, Carbone A et al. Prognostic role of topoisomerase-IIalpha in advanced ovarian cancer patients. Br J Cancer 2008; 98: 1910–5.

30 Wong N, Yeo W, Wong WL et al. TOP2A overexpression in hepatocellular carcinoma correlates with early age onset, shorter patients survival and chemoresistance. Int J Cancer 2009; 124: 644–52.

31 Doussis-Anagnostopoulou IA, Vassilakopoulos TP, Thymara I et al. Topoisomerase IIalpha expression as an independent prognostic factor in Hodgkin’s lymphoma. Clin Cancer Res 2008; 14: 1759–66.

32 Li X, Liu Y, Chen W et al. TOP2Ahigh is the phenotype of recurrence and metastasis whereas TOP2Aneg cells represent cancer stem cells in prostate cancer. Oncotarget 2014; 5: 9498–513.

33 Nakopoulou L, Lazaris AC, Kavantzas N et al. DNA topoisomerase II-alpha immunoreactivity as a marker of tumor aggressiveness in invasive breast cancer. Pathobiology 2000; 68: 137–43.

34 Depowski PL, Rosenthal S, Brien TP, Stylos S, Johnson RL, Ross JS. Topoisomerase IIalpha expression in breast cancer: Correlation with outcome variables. Mod Pathol 2000; 13: 542–7.

35 Kasahara K, Fujiwara Y, Sugimoto Y et al. Determinants of response to the DNA topoisomerase II inhibitors doxorubicin and etoposide in human lung cancer cell lines. J Natl Cancer Inst 1992; 84: 113–8.

36 Giaccone G, Gazdar AF, Beck H, Zunino F, Capranico G. Multidrug sensitivity phenotype of human lung cancer cells associated with topoisomerase II expression. Cancer Res 1992; 52: 1666–74.

37 Coon JS, Marcus E, Gupta-Burt S et al. Amplification and overexpression of topoisomerase IIalpha predict response to anthracycline-based therapy in locally advanced breast cancer. Clin Cancer Res 2002; 8: 1061–7.

38 Mukherjee A, Shehata M, Moseley P, Rakha E, Ellis I, Chan S. Topo2alpha protein expression predicts response to anthracycline combination neo-adjuvant chemotherapy in locally advanced primary breast cancer. Br J Cancer 2010; 103: 1794–800.

39 Fry AM, Chresta CM, Davies SM et al. Relationship between topoisomerase II level and chemosensitivity in human tumor cell line. Cancer Res 1991; 51: 6592–5.

40 Kreisholt J, Sorensen M, Jensen PB, Nielsen BS, Andersen CB, Sehested M. Immunohischemical detection of DNA topoisomerase IIalpha, P-glycoprotein and multidrug resistance protein (MRP) in small-cell and non-small-cell lung cancer. Br J Cancer 1998; 77: 1469–73.

41 Guinee DG Jr, Holden JA, Benfield JR et al. Comparison of DNA topoisomerase II alpha expression in small cell and nonsmall cell carcinoma of the lung. In search of a mechanism of chemotherapeutic response. Cancer 1996; 78: 729–35.

42 Nitiss JL. DNA topoisomerase II and its growing repertoire of biological functions. Nat Rev Cancer 2009; 9: 327–37.

43 Bollimpelli VS, Dholaniya PS, Kondapi AK. Topoisomerase IIβand its role in different biological contexts. Arch Biochem Biophys 2017; 633: 78–84.

参考文献をもっと見る

全国の大学の
卒論・修論・学位論文

一発検索!

この論文の関連論文を見る