Clinical efficacy of osimertinib in EGFR-mutant non-small cell lung cancer with distant metastasis
概要
主論文の要旨
Clinical efficacy of osimertinib in EGFR-mutant
non-small cell lung cancer with distant metastasis
遠隔転移を有するEGFR変異陽性非小細胞肺癌に対する
オシメルチニブの臨床における有効性
名古屋大学大学院医学系研究科
病態内科学講座
総合医学専攻
呼吸器内科学分野
(指導:石井 誠
玄 崇永
教授)
【緒言】
進行期の非小細胞肺癌(NSCLC)において、遠隔転移の頻度が高い臓器に脳・骨・肺・
肝臓が挙げられるが、一般的に、脳・骨・肝臓に遠隔転移を有する症例では、予後不
良であることが知られている。
NSCLC の約 40-50%に認められる epidermal growth factor receptor(EGFR)遺伝子変異
は、治療標的となるドライバー遺伝子変異の一つであり、現在は複数のチロシンキナ
ーゼ阻害剤(TKI)が同遺伝子変異を有する進行期の症例に対し、治療の第一選択薬と
して確立されている。しかし、ゲフィチニブやエルロチニブといった第 1 世代の EGFRTKI は、脳・骨・肝転移を有する症例に対して、それらを有しない症例と比較すると、
効果が不良であると報告されている。近年、第 3 世代の EGFR-TKI として開発された
オシメルチニブは、EGFR を不可逆的に阻害し、第 1・2 世代の EGFR-TKI に対して耐
性を示す T790M 耐性変異に対しても抗腫瘍効果を有する。第 1 世代の EGFR-TKI と
治療効果を比較した、第Ⅲ相の FLAURA 試験において、より良好な無増悪生存期間
(PFS)・全生存期間(OS)を示したことから、オシメルチニブは EGFR 遺伝子変異を有
する症例に対して最も有力な治療薬の1つとして位置づけられた。しかし、サブグル
ープ解析において、中枢神経転移を有する患者への有効性は示されたものの、その他
の遠隔転移を有する患者に対しての有効性は不明である。そこで我々は、複数施設の
リアルワールドデータにおいて、遠隔転移を有する EGFR 遺伝子変異を有する NSCLC
患者へのオシメルチニブの有効性を後ろ向きに解析し、第 1・2 世代の EGFR-TKI と
比較検討を行った。
【対象及び方法】
2015 年から 2020 年に、NSCLC のうち stage Ⅲ/Ⅳまたは術後再発と診断された EGFR
遺伝子変異陽性の症例で、第 1 世代 EGFR-TKI(ゲフィチニブまたはエルロチニブ)、
第 2 世代 EGFR-TKI(アファチニブ)または第 3 世代 EGFR-TKI(オシメルチニブ)のい
ずれかを 1st ライン治療として受けた患者の臨床情報を 5 施設から収集し、後ろ向き
に解析した。臨床情報として、年齢・性別・喫煙歴・病理分類・臨床病期・パフォー
マンスステータス(PS)・治療効果・転移部位・EGFR 遺伝子変異の種類を収集した。
【結果】
合計 388 人の患者の臨床情報を収集し、比較検討を行った。平均年齢は 72 歳、61.6%
が女性、62.1%が非喫煙者、PS0 が 59.3%、臨床病期Ⅳ期が 69.6%、Exon19 欠失変異が
48.6%、L858R 変異が 51.4%という結果であった。また、転移部位に関しては、骨・脳・
肝転移が、それぞれ 41.2%・30.4%・8.8%の割合で認められた。本コホートでは、ゲフ
ィチニブまたはエルロチニブ、アファチニブ、オシメルチニブの治療を受けた患者が
それぞれ、183 人・55 人・150 人であった。性別・喫煙歴・PS・臨床病期・転移臓器
に関しては、3 郡間で有意な差を認めなかったが、アファチニブ群では Exon19 欠失変
異の割合が高く、また年齢が若い傾向がみられた。
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最初に、各治療群における PFS・OS の単変量・多変量解析を施行し、オシメルチニ
ブ群において、男性・PS 不良・L858R 変異・肝転移が独立した予後不良因子であるこ
とを発見した。それらの中で、肝転移症例が、最も有意に PFS 不良であった(median
PFS 肝転移有り 7.4 vs 肝転移無し 19.7 ヶ月 P<0.0001;Figure.1A)。加えて、OS におい
ても肝転移を有する症例は、極めて予後不良であった(median OS 12.1 ヶ月 vs 未到達
P<0.0001;Figure.1B)。一方、ゲフィチニブ/エルロチニブ群とアファチニブ群では、遠
隔転移は独立した予後不良因子とならなかった。
次に各世代の EGFR-TKI の抗腫瘍効果について比較検討を行った。オシメルチニブ
で治療された患者の PFS は、ゲフィチニブ/エルロチニブ群またはアファチニブ群の
患者よりも有意に良好であった(median PFS 17.1 vs 10.1 ヶ月 P<0.0001, 17.1 vs 13.4 ヶ
月 P=0.0250;Figure.2A)。また OS に関しては、統計学的な有意差はつかないもののオ
シ メ ル チ ニ ブ 群 が ゲ フ ィ チ ニ ブ /エ ル ロ チ ニ ブ 群 よ り も 良 好 な 傾 向 に あ っ た (median
PFS 未到達 vs 34.1 ヶ月 P=0.1818;Figure.2B)、しかし、アファチニブ群との比較では
有意差を認めなかった。
PFS におけるオシメルチニブ群とゲフィチニブ/エルロチニブ群の比較においては、
脳転移・骨転移・胸膜転移を有する症例に対して、オシメルチニブ群がより有効な治
療効果を示していた。一方、肝転移を有する場合は、オシメルチニブ群の優位性が認
められなかった(HR1.40; 95%CI 0.63-3.11;P=0.4054;Figure.3A)。また、オシメルチニブ
群とアファチニブ群との比較においても、脳転移・骨転移を有する患者ではオシメル
チニブ群が良好な治療効果を示す傾向にあるものの、肝転移を有する患者では有意差
が確認されなかった(HR1.83; 95%CI 0.41-8.30;P=0.4309;Figure.3B)。また、遺伝子変異
のタイプに関しては、Exon19 欠失変異患者でオシメルチニブ群が第 1・2 世代の EGFRTKI より有意な臨床効果を示すのに対し、L858R 変異患者では有効性が減弱する傾向
にあった。
続いて、遠隔転移の部位別に、カプランマイヤー曲線を用いて各世代の EGFR-TKI
の有効性を解析した。脳転移を有する症例において、オシメルチニブ群の PFS は、ゲ
フィチニブ/エルロチニブ群・アファチニブ群よりも有意に良好であった(median PFS
16.3 vs 7.9 ヶ月;P=0.0075、16.3 vs 8.3 ヶ月;P=0.0347;Figure.4A)。また、骨転移を有す
る症例についても同様に、オシメルチニブ群の PFS が、ゲフィチニブ/エルロチニブ群
よりも有意に長く、アファチニブ群よりも良好な傾向を示した(median PFS 17.0 vs 8.6
ヶ月;P<0.0001、17.0 vs 12.9 ヶ月;P=0.1144;Figure4C)。しかしながら、肝転移を有する
症例においては、オシメルチニブ群の PFS は、ゲフィチニブ群・アファチニブ群と比
較 し 有 意 差 を 認 め な か っ た (median PFS 7.4 vs 7.1 ヶ 月 ;P=0.7406 、 7.4 vs 5.6 ヶ
月;P=0.8674;Figure.4E)。
また、Exon19 欠失変異を有する患者において、オシメルチニブ群の PFS はゲフィチ
ニブ群(median PFS 未到達 vs 9.8 ヶ月;P=0.0001;Figure.5C)・アファチニブ群(median
PFS 未到達 vs 13.2 ヶ月;P=0.0085;Figure.5C)よりも有意に良好であった。一方、L858R
を有する患者においては、オシメルチニブ群の PFS はゲフィチニブ/エルロチニブ群
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より優位性を示したが(median PFS 13.6 vs 10.2 ヶ月;P=0.0176;Figure.5D)、アファチニ
ブ群とは有意差を認めなかった(median PFS 13.6 vs 14.9 ヶ月;P=0.6038;Figure.5D)。
【考察】
本研究は、第 3 世代 EGFR-TKI であるオシメルチニブと第 1・2 世代の EGFR-TKI
を、リアルワールドデータを使用して有効性を比較検討した最初の報告である。オシ
メルチニブで治療した群は、脳・骨転移または exon19 欠失変異を有する患者に対し
て、より有意な治療効果を示す結果であったが、肝転移と L858R 変異を有する患者で
は PFS・OS ともに優位性が減弱していた。これらの患者で、オシメルチニブの治療効
果が減弱する原因については不明であり、今後さらなら研究が必要と考えられる。本
研究のリミテーションとして、後ろ向きの解析であること、症例数に限りがあること、
OS の解析に関して更なるフォローアップ期間が必要なことが挙げられる。
【結語】
第 1・第 2 世代の EGFR-TKI と比較して、第 3 世代 EGFR-TKI であるオシメルチニ
ブは、脳・骨転移を有する症例・exon19 の欠失変異を有する症例で良好なアウトカム
を認めた。しかし、肝転移を有する症例に対しては、オシメルチニブで治療を行った
場合でも PFS は極めて不良であり、第 1・第 2 世代 EGFR-TKI との比較において統計
学的に有意な治療効果を認めなかった。肝転移を有する EGFR 遺伝子変異 NSCLC 患
者に対しては、新たな治療開発が必要と考えられる。
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