リケラボ論文検索は、全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索できる論文検索サービスです。

リケラボ 全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索するならリケラボ論文検索大学・研究所にある論文を検索できる

リケラボ 全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索するならリケラボ論文検索大学・研究所にある論文を検索できる

大学・研究所にある論文を検索できる 「Extracellular miRNAs as Predictive Biomarkers for Glypican-3-Derived Peptide Vaccine Therapy Response in Ovarian Clear Cell Carcinoma」の論文概要。リケラボ論文検索は、全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索できる論文検索サービスです。
リケラボ

コピーが完了しました

URLをコピーしました

論文の公開元へ論文の公開元へ
書き出し

Extracellular miRNAs as Predictive Biomarkers for Glypican-3-Derived Peptide Vaccine Therapy Response in Ovarian Clear Cell Carcinoma

鵜飼, 真由 名古屋大学

2022.07.01

概要

【緒言】
卵巣癌は女性性器悪性腫瘍の中でも最も死亡者数の多い疾患で、罹患数と死亡者数は年々増加傾向にある。卵巣明細胞癌は上皮性卵巣癌の一亜型で、標準治療は手術、化学療法、分子標的薬であるが、化学療法抵抗性のため予後不良である。そのためグリピカン3(GPC3)ペプチドワクチンなどの免疫療法が癌治療後の生存率を延長させる効果があるとして注目されているが、治療前の効果予測バイオマーカーがないため、奏功率は限られていた。MicroRNA(miRNA)は体液中に安定して存在し、次世代シークエンサー技術革新により少量の検体からでも定量性のある網羅解析が可能で、がんの早期発見や治療効果予測のバイオマーカーとして様々な報告がなされている。本研究の目的は、GPC3ペプチドワクチンに対する治療効果予測バイオマーカーとなる血清中miRNAを特定することである。

【方法】
2010年から2016年の間に名古屋大学医学部附属病院で実施されたGPC3ペプチドワクチンの第2相試験の参加者92例の中で、手術と術後化学療法の標準治療後にGPC3ペプチドワクチン単独療法を受けた患者84例を対象とした。GPC3ペプチドワクチン前の段階で寛解期にあったRemission群52例と、進行再発の担癌状態にあったProgression群32例に分けた。各々において基準を満たしたRemission群14例とProgression群10例を更にGPC3ペプチドワクチンの治療効果の有無でResponsiveグループとUnresponsiveグループに分けて検討を行った(Fig.1)。標準治療後から初回GPC3ペプチドワクチン接種までの間に得られた血清サンプルからmiRNAシークエンスを行い(Fig.2A,3A)、両郡でResponsiveグループとUnresponsiveグループの差であるLog2foldchangeの絶対値が1以上のmiRNAを同定し、発現量が明らかに増加した候補miRNAを同定した。候補miRNAの由来を調査するため、10例のstageⅠ卵巣明細胞癌患者の正常卵巣組織と癌組織のmiRNAと候補miRNAを比較検討した。またmiRsystemを用いて機能解析を行った。

【結果】
Remission群ではUnresponsiveグループで平均年齢が低く、根治術の割合が高い傾向が見られたが、病期や化学療法レジメンでは有意差は認めなかった(Table1)。血清miRNAのリード数が1万5千未満の1例を除外した13例で解析を行った。ヒートマップと主成分分析の結果、両グループ間で異なるプロファイルを示した(Fig.2B,C)。両グループのmiRNAを比較しLog2foldchangeの絶対値が1以上、すなわちfoldchange＞2のmiRNA32個とfoldchange＜0.5のmiRNA45個を同定した(Fig.2D,E)。次にProgression群でも検証を行った。Progression群10例中、ワクチンを10回以上接種でき腫瘍縮小効果を認めた患者3例をResponsiveグループ、病状悪化やPerformance Status低下のため3-5回で治療を終了した患者7例をUnresponsiveグループとした(Table2,Fig.3B)。血清miRNAのリード数が1万未満の3例を除外した7例で解析を行った。ヒートマップと主成分分析ではResponsiveグループのプロファイルが近く、ある程度の傾向性が示唆された(Fig.3C,D)。両グループのmiRNAを比較しLog2 fold changeの絶対値が1以上のResponsiveグループで上昇した48個、減少した61個のmiRNAを、Remission群のmiRNAと照らしあわせた結果、それぞれ8個のmiRNAが候補にあがった。バイオマーカーとしての利用を想定し、上昇した8個のmiRNAに着目した(Fig.4A)。その中から両グループ間で明らかに発現量が分かれたmiR-375-3p、miR-193a-5p、miR-1228-5pを同定した(Fig.4B,C)。これらのmiRNAは高い診断精度を有し、治療効果予測バイオマーカーとして有用であることが示唆された(Fig.4D)。3つのmiRNAの由来を確認するため、卵巣明細胞癌組織と正常卵巣組織のmiRNAプロファイルで検証を行った。ヒートマップと主成分分析では癌組織と正常組織では明らかに異なるmiRNAプロファイルを示した(Fig.5A,B)。卵巣癌組織で有意に上昇していたmiRNAと、Remission群とProgression群のResponsiveグループで上昇していたmiRNAを比較検討したところ、3つのmiRNAは腫瘍由来とは言えない可能性が示唆された(Fig.5C)。3つのmiRNAの機能解析では、インターフェロン(IFN)経路が関連していた(Fig.5D)。

【考察】
本研究では、GPC3ペプチドワクチン療法の治療効果予測バイオマーカーとして血清miR-375-3p、miR-193a-5p、miR-1228-5pを同定し、それらが高い診断精度を有する可能性を示唆した。また3つのmiRNAは癌組織由来ではなく、IFN経路に関連していると考えられた。既報によると、miR-375は頭頸部扁平上皮癌において細胞性免疫反応促進に関与し、前立腺癌、肝細胞癌、大腸癌、乳癌では治療効果予測バイオマーカーとして報告され、miR-375-3pの高値が良好な転帰と関連するとした本研究の結果と一致していた。MiR-193ファミリーは免疫機能の制御との関連が報告されており、miR193a-5pの上昇は前立腺癌、膀胱癌、上皮性卵巣癌で薬剤耐性の促進や予後不良因子との関連が報告されていることから、本研究においては免疫機能や化学療法抵抗性の背景を反映している可能性が示唆された。MiR-1228-5pと免疫機能との関連に関しては明らかになっていないが、肺非小細胞癌において全生存期間との関連が報告されている。本研究の限界として、患者数が限られていること、3つのmiRNAの詳細な機能解析を行っていないことがあげられる。これはGPC3ペプチドワクチンが標準治療ではなく、第2相試験の限られた貴重なサンプルから得られたことに起因する。我々は以前、exvivoIFN-γELISPOT分析により、GPC3ペプチドに対するワクチン誘発免疫反応を実証している。従って、3つのmiRNAは免疫細胞に由来し、患者の免疫状態を反映しているのではないかと考えられるが、これらのmiRNAの起源と機能に関しては更なる研究が必要である。

【結語】
血清中miR-375-3p、miR-193a-5p、miR-1228-5pの発現上昇は、卵巣明細胞癌患者のGPC3ペプチドワクチンに対する治療効果を予測できる可能性がある。更に3つのmiRNAは、癌組織そのものに由来するものではなく、機能解析ではIFN関連経路に関連していることが示唆された。従って3つのmiRNAバイオマーカーは、患者の免疫活性を反映している可能性があり、がんワクチンを含むすべての免疫関連治療に広く応用できると考えられる。

論文の公開元へ

関連論文

関連論文をもっと見る

参考文献

1. Odunsi, K. Immunotherapy in ovarian cancer. Ann. Oncol. 2017, 28, viii1–viii7. [CrossRef] [PubMed]

2. Fujiwara, K.; Shintani, D.; Nishikawa, T. Clear-cell carcinoma of the ovary. Ann. Oncol. 2016, 27, i50–i52. [CrossRef] [PubMed]

3. Sugiyama, T.; Kamura, T.; Kigawa, J.; Terakawa, N.; Kikuchi, Y.; Kita, T.; Suzuki, M.; Sato, I.; Taguchi, K. Clinical characteristics of clear cell carcinoma of the ovary: A distinct histologic type with poor prognosis and resistance to platinum-based chemotherapy. Cancer 2000, 88, 2584–2589. [CrossRef]

4. Pujade-Lauraine, E.; Ledermann, J.A.; Selle, F.; Gebski, V.; Penson, R.T.; Oza, A.M.; Korach, J.; Huzarski, T.; Poveda, A.; Pignata, S.; et al. Olaparib tablets as maintenance therapy in patients with platinum-sensitive, relapsed ovarian cancer and a BRCA1/2 mutation (SOLO2/ENGOT-Ov21): A double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. Oncol. 2017, 18, 1274–1284. [CrossRef]

5. Ledermann, J.; Harter, P.; Gourley, C.; Friedlander, M.; Vergote, I.; Rustin, G.; Scott, C.; Meier, W.; Shapira-Frommer, R.; Safra, T.; et al. Olaparib maintenance therapy in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer. N. Engl. J. Med. 2012, 366, 1382–1392. [CrossRef]

6. Perren, T.J.; Swart, A.M.; Pfisterer, J.; Ledermann, J.A.; Pujade-Lauraine, E.; Kristensen, G.; Carey, M.S.; Beale, P.; Cervantes, A.; Kurzeder, C.; et al. A phase 3 trial of bevacizumab in ovarian cancer. N. Engl. J. Med. 2011, 365, 2484–2496. [CrossRef]

7. Burger, R.A.; Brady, M.F.; Bookman, M.A.; Fleming, G.F.; Monk, B.J.; Huang, H.; Mannel, R.S.; Homesley, H.D.; Fowler, J.; Greer, B.E.; et al. Incorporation of bevacizumab in the primary treatment of ovarian cancer. N. Engl. J. Med. 2011, 365, 2473–2483. [CrossRef]

8. Suzuki, S.; Yoshikawa, T.; Hirosawa, T.; Shibata, K.; Kikkawa, F.; Akatsuka, Y.; Nakatsura, T. Glypican-3 could be an effective target for immunotherapy combined with chemotherapy against ovarian clear cell carcinoma. Cancer Sci. 2011, 102, 1622–1629. [CrossRef]

9. Suzuki, S.; Sakata, J.; Utsumi, F.; Sekiya, R.; Kajiyama, H.; Shibata, K.; Kikkawa, F.; Nakatsura, T. Efficacy of glypican-3-derived peptide vaccine therapy on the survival of patients with refractory ovarian clear cell carcinoma. Oncoimmunology 2016, 5, e1238542. [CrossRef]

10. Kim, V.N. MicroRNA biogenesis: Coordinated cropping and dicing. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2005, 6, 376–385. [CrossRef]

11. Matsuyama, H.; Suzuki, H.I.; Nishimori, H.; Noguchi, M.; Yao, T.; Komatsu, N.; Mano, H.; Sugimoto, K.; Miyazono, K. miR-135b mediates NPM-ALK-driven oncogenicity and renders IL-17-producing immunophenotype to anaplastic large cell lymphoma. Blood 2011, 118, 6881–6892. [CrossRef] [PubMed]

12. Png, K.J.; Halberg, N.; Yoshida, M.; Tavazoie, S.F. A microRNA regulon that mediates endothelial recruitment and metastasis by cancer cells. Nature 2011, 481, 190–194. [CrossRef] [PubMed]

13. Suzuki, H.I.; Katsura, A.; Matsuyama, H.; Miyazono, K. MicroRNA regulons in tumor microenvironment. Oncogene 2015, 34, 3085–3094. [CrossRef] [PubMed]

14. Au Yeung, C.L.; Co, N.N.; Tsuruga, T.; Yeung, T.L.; Kwan, S.Y.; Leung, C.S.; Li, Y.; Lu, E.S.; Kwan, K.; Wong, K.K.; et al. Exosomal transfer of stroma-derived miR21 confers paclitaxel resistance in ovarian cancer cells through targeting APAF1. Nat. Commun. 2016, 7, 11150. [CrossRef] [PubMed]

15. Kosaka, N.; Iguchi, H.; Ochiya, T. Circulating microRNA in body fluid: A new potential biomarker for cancer diagnosis and prognosis. Cancer Sci. 2010, 101, 2087–2092. [CrossRef]

16. Yoshida, K.; Yokoi, A.; Kato, T.; Ochiya, T.; Yamamoto, Y. The clinical impact of intra- and extracellular miRNAs in ovarian cancer. Cancer Sci. 2020, 111, 3435–3444. [CrossRef]

17. Rapado-González, Ó.; Álvarez-Castro, A.; López-López, R.; Iglesias-Canle, J.; Suárez-Cunqueiro, M.M.; Muinelo-Romay, L. Circulating microRNAs as Promising Biomarkers in Colorectal Cancer. Cancers 2019, 11. [CrossRef]

18. Yokoi, A.; Matsuzaki, J.; Yamamoto, Y.; Yoneoka, Y.; Takahashi, K.; Shimizu, H.; Uehara, T.; Ishikawa, M.; Ikeda, S.I.; Sonoda, T.; et al. Integrated extracellular microRNA profiling for ovarian cancer screening. Nat. Commun. 2018, 9, 4319. [CrossRef]

19. Goff, B.A. Advanced ovarian cancer: What should be the standard of care? J. Gynecol. Oncol. 2013, 24, 83–91. [CrossRef]

20. Lim, H.J.; Ledger, W. Targeted therapy in ovarian cancer. Womens Health 2016, 12, 363–378. [CrossRef]

21. Hwang, W.T.; Adams, S.F.; Tahirovic, E.; Hagemann, I.S.; Coukos, G. Prognostic significance of tumor-infiltrating T cells in ovarian cancer: A meta-analysis. Gynecol. Oncol. 2012, 124, 192–198. [CrossRef] [PubMed]

22. Gadducci, A.; Guerrieri, M.E. Immune Checkpoint Inhibitors in Gynecological Cancers: Update of Literature and Perspectives of Clinical Research. Anticancer Res. 2017, 37, 5955–5965. [CrossRef] [PubMed]

23. Palaia, I.; Tomao, F.; Sassu, C.M.; Musacchio, L.; Benedetti Panici, P. Immunotherapy For Ovarian Cancer: Recent Advances And Combination Therapeutic Approaches. OncoTargets Ther. 2020, 13, 6109–6129. [CrossRef]

24. Romano, G.; Kwong, L.N. Diagnostic and therapeutic applications of miRNA-based strategies to cancer immunotherapy. Cancer Metastasis Rev. 2018, 37, 45–53. [CrossRef] [PubMed]

25. Pedersen, M.; Westergaard, M.C.W.; Milne, K.; Nielsen, M.; Borch, T.H.; Poulsen, L.G.; Hendel, H.W.; Kennedy, M.; Briggs, G.; Ledoux, S.; et al. Adoptive cell therapy with tumor-infiltrating lymphocytes in patients with metastatic ovarian cancer: A pilot study. Oncoimmunology 2018, 7, e1502905. [CrossRef]

26. Aoki, Y.; Takakuwa, K.; Kodama, S.; Tanaka, K.; Takahashi, M.; Tokunaga, A.; Takahashi, T. Use of adoptive transfer of tumorinfiltrating lymphocytes alone or in combination with cisplatin-containing chemotherapy in patients with epithelial ovarian cancer. Cancer Res. 1991, 51, 1934–1939.

27. Garofalo, M.; Croce, C.M. MicroRNAs as therapeutic targets in chemoresistance. Drug Resist. Updat. 2013, 16, 47–59. [CrossRef]

28. Rodríguez-Galán, A.; Fernández-Messina, L.; Sánchez-Madrid, F. Control of Immunoregulatory Molecules by miRNAs in T Cell Activation. Front. Immunol. 2018, 9, 2148. [CrossRef]

29. Wu, Q.; Zhao, Y.; Sun, Y.; Yan, X.; Wang, P. miR-375 inhibits IFN-γ-induced programmed death 1 ligand 1 surface expression in head and neck squamous cell carcinoma cells by blocking JAK2/STAT1 signaling. Oncol. Rep. 2018, 39, 1461–1468. [CrossRef]

30. Yu, H.; Jiang, L.; Sun, C.; Guo, L.; Lin, M.; Huang, J.; Zhu, L. Decreased circulating miR-375: A potential biomarker for patients with non-small-cell lung cancer. Gene 2014, 534, 60–65. [CrossRef]

31. Yang, Z.; Chen, J.S.; Wen, J.K.; Gao, H.T.; Zheng, B.; Qu, C.B.; Liu, K.L.; Zhang, M.L.; Gu, J.F.; Li, J.D.; et al. Silencing of miR-193a-5p increases the chemosensitivity of prostate cancer cells to docetaxel. J. Exp. Clin. Cancer Res. CR 2017, 36, 178. [CrossRef] [PubMed]

32. Fan, Y.P.; Liao, J.Z.; Lu, Y.Q.; Tian, D.A.; Ye, F.; Zhao, P.X.; Xiang, G.Y.; Tang, W.X.; He, X.X. MiR-375 and Doxorubicin Co-delivered by Liposomes for Combination Therapy of Hepatocellular Carcinoma. Mol. Ther. Nucleic Acids 2017, 7, 181–189. [CrossRef] [PubMed]

33. Ward, A.; Balwierz, A.; Zhang, J.D.; Küblbeck, M.; Pawitan, Y.; Hielscher, T.; Wiemann, S.; Sahin, Ö. Re-expression of microRNA375 reverses both tamoxifen resistance and accompanying EMT-like properties in breast cancer. Oncogene 2013, 32, 1173–1182. [CrossRef] [PubMed]

34. Xu, F.; Ye, M.L.; Zhang, Y.P.; Li, W.J.; Li, M.T.; Wang, H.Z.; Qiu, X.; Xu, Y.; Yin, J.W.; Hu, Q.; et al. MicroRNA-375-3p enhances chemosensitivity to 5-fluorouracil by targeting thymidylate synthase in colorectal cancer. Cancer Sci. 2020, 111, 1528–1541. [CrossRef]

35. Xu, X.; Chen, X.; Xu, M.; Liu, X.; Pan, B.; Qin, J.; Xu, T.; Zeng, K.; Pan, Y.; He, B.; et al. miR-375-3p suppresses tumorigenesis and partially reverses chemoresistance by targeting YAP1 and SP1 in colorectal cancer cells. Aging 2019, 11, 7357–7385. [CrossRef] [PubMed]

36. Wang, Y.; Lieberman, R.; Pan, J.; Zhang, Q.; Du, M.; Zhang, P.; Nevalainen, M.; Kohli, M.; Shenoy, N.K.; Meng, H.; et al. miR-375 induces docetaxel resistance in prostate cancer by targeting SEC23A and YAP1. Mol. Cancer 2016, 15, 70. [CrossRef]

37. Lindberg, R.L.; Hoffmann, F.; Mehling, M.; Kuhle, J.; Kappos, L. Altered expression of miR-17-5p in CD4+ lymphocytes of relapsing-remitting multiple sclerosis patients. Eur. J. Immunol. 2010, 40, 888–898. [CrossRef] [PubMed]

38. Graff, J.W.; Dickson, A.M.; Clay, G.; McCaffrey, A.P.; Wilson, M.E. Identifying functional microRNAs in macrophages with polarized phenotypes. J. Biol. Chem. 2012, 287, 21816–21825. [CrossRef]

39. Kao, S.C.; Cheng, Y.Y.; Williams, M.; Kirschner, M.B.; Madore, J.; Lum, T.; Sarun, K.H.; Linton, A.; McCaughan, B.; Klebe, S.; et al. Tumor Suppressor microRNAs Contribute to the Regulation of PD-L1 Expression in Malignant Pleural Mesothelioma. J. Thorac. Oncol. 2017, 12, 1421–1433. [CrossRef]

40. Deng, H.; Lv, L.; Li, Y.; Zhang, C.; Meng, F.; Pu, Y.; Xiao, J.; Qian, L.; Zhao, W.; Liu, Q.; et al. miR-193a-3p regulates the multi-drug resistance of bladder cancer by targeting the LOXL4 gene and the oxidative stress pathway. Mol. Cancer 2014, 13, 234. [CrossRef]

41. Bagnoli, M.; Canevari, S.; Califano, D.; Losito, S.; Maio, M.D.; Raspagliesi, F.; Carcangiu, M.L.; Toffoli, G.; Cecchin, E.; Sorio, R.; et al. Development and validation of a microRNA-based signature (MiROvaR) to predict early relapse or progression of epithelial ovarian cancer: A cohort study. Lancet Oncol. 2016, 17, 1137–1146. [CrossRef]

42. Xue, W.X.; Zhang, M.Y.; Rui, L.; Liu, X.; Yin, Y.H.; Qu, Y.Q. Serum miR-1228-3p and miR-181a-5p as Noninvasive Biomarkers for Non-Small Cell Lung Cancer Diagnosis and Prognosis. BioMed Res. Int. 2020, 2020, 9601876. [CrossRef] [PubMed]

43. Tanaka, H.; Hazama, S.; Iida, M.; Tsunedomi, R.; Takenouchi, H.; Nakajima, M.; Tokumitsu, Y.; Kanekiyo, S.; Shindo, Y.; Tomochika, S.; et al. miR-125b-1 and miR-378a are predictive biomarkers for the efficacy of vaccine treatment against colorectal cancer. Cancer Sci. 2017, 108, 2229–2238. [CrossRef] [PubMed]

44. Kijima, T.; Hazama, S.; Tsunedomi, R.; Tanaka, H.; Takenouchi, H.; Kanekiyo, S.; Inoue, Y.; Nakashima, M.; Iida, M.; Sakamoto, K.; et al. MicroRNA-6826 and -6875 in plasma are valuable non-invasive biomarkers that predict the efficacy of vaccine treatment against metastatic colorectal cancer. Oncol. Rep. 2017, 37, 23–30. [CrossRef] [PubMed]

45. Birkhäuser, F.D.; Koya, R.C.; Neufeld, C.; Rampersaud, E.N.; Lu, X.; Micewicz, E.D.; Chodon, T.; Atefi, M.; Kroeger, N.; Chandramouli, G.V.R.; et al. Dendritic cell-based immunotherapy in prevention and treatment of renal cell carcinoma: Efficacy, safety, and activity of Ad-GM·CAIX in immunocompetent mouse models. J. Immunother. 2013, 36, 102–111. [CrossRef]

46. Suzuki, S.; Shibata, K.; Kikkawa, F.; Nakatsura, T. Significant clinical response of progressive recurrent ovarian clear cell carcinoma to glypican-3-derived peptide vaccine therapy: Two case reports. Hum. Vaccin. Immunother. 2014, 10, 338–343. [CrossRef]

47. Rustin, G.J.; Vergote, I.; Eisenhauer, E.; Pujade-Lauraine, E.; Quinn, M.; Thigpen, T.; du Bois, A.; Kristensen, G.; Jakobsen, A.; Sagae, S.; et al. Definitions for response and progression in ovarian cancer clinical trials incorporating RECIST 1.1 and CA 125 agreed by the Gynecological Cancer Intergroup (GCIG). Int. J. Gynecol. Cancer 2011, 21, 419–423. [CrossRef]

参考文献をもっと見る

全国の大学の
卒論・修論・学位論文
を
一発検索！

この論文の関連論文を見る