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アミノ酸の毒性プロファイル解明及び毒性の比較に関する研究

渋井, 勇祐 東京大学 DOI:10.15083/0002002727

2021.10.27

概要

アミノ酸は様々な生命活動にかかわり生体維持に欠かせない化合物である。また、タンパク質を構成する栄養素であるとともに、食品添加物、サプリメント、医療用途等多岐にわたる目的で使用されている。アミノ酸はタンパク質の構成成分として食品中から摂取されており、ヒトにおける喫食実績が十分にあることから、通常の摂取においては安全性は問題とならないと考えられる。一方で、安全性評価の基本とされるラット反復投与毒性試験に関する報告は各種アミノ酸で乏しく、大量に摂取した場合の毒性プロファイルは未だ解明されていない。これを受け、国際アミノ酸科学協会（ICAAS）にて各種アミノ酸のラット反復投与毒性試験データを収集するプロジェクトが進められた。本研究では、上記プロジェクトの一環として、グリシン（Gly）、L-フェニルアラニン（L-Phe）、L-チロシン（L-Tyr）、L-トリプトファン（L-Trp）及びL-システイン（L-Cys）のラット反復投与毒性試験を実施し、毒性プロファイルを解明した。また、L-Cys投与では多くの変化が認められたため、光学異性体であるD-システイン（D-Cys）との毒性の比較を行い、毒性の発現機序に関する考察を試みた。

　第1章では、Glyの毒性を評価した。Glyは食品添加物やサプリメントとして用いられており、毒性プロファイルの解明は重要である。Glyを雄SDラットに4週間反復強制経口投与し質的量的な毒性を検討した。投与量は500、1000及び2000mg/kg/dayとし、1群あたり6匹を割り当てた。対照群には注射用水を同様に投与した。結果として、全ての検査項目において、毒性変化は認められなかった。2000mg/kg/day投与群で尿量及びCl総排泄量の高値、並びに尿pH及び尿蛋白の低値傾向が認められたが、腎臓及び膀胱の病理組織学的検査、並びにその他の尿中パラメーターに影響がないことから毒性学的意義に乏しい変化と考えられた。以上のように、本試験条件下におけるGlyの無毒性量は2000mg/kg/day以上と考えられた。

　第2章では、芳香族アミノ酸であるL-Phe及びL-Tyrの毒性を評価した。L-Tyrは生体内でL-Pheから生合成される。L-Phe及びL-Tyrは食品添加物等で使用されている。また、L-Pheは甘味料アスパルテームの原料及び生体内代謝物である。第2章第1項ではL-Pheを雌雄SDラットに4週間反復混餌投与し質的量的な毒性を検討した。投与量は0.5、1.5及び5.0%とし、全群に10匹を割り当てた。対照群には基礎飼料を同様に投与した。結果として、5.0%投与群の雌雄で投与期間を通じて体重及び摂餌量において低値が認められた。また、これと関連すると考えられる変化として、5.0%投与群の雌でグルコースの低値が認められた。以上のことから、本試験条件下におけるL-Pheの無毒性量は雌雄ともに1.5%（雄：1548mg/kg/day、雌：1555mg/kg/day）と考えられた。

　第2章第2項ではL-Tyrについて雌雄SDラットに13週間反復強制経口投与し質的量的な毒性を検討した。投与量は200、600及び2000mg/kg/dayとし、全群に10匹を割り当てた。対照群には注射用水を同様に投与した。結果として、病理組織学的検査において600mg/kg/day投与群の雌及び2000mg/kg/day投与群の雌雄で胃粘膜の境界縁及び前胃の角質層の水腫が認められた。また、2000mg/kg/day投与群の雌雄で肝臓の小葉中心性肝細胞肥大が認められ、これに関連する変化として、肝臓重量の高値、血中ALT及びASTの高値が認められた。さらに、2000mg/kg/day投与群の雄で腎臓の近位尿細管における硝子滴沈着の増加が認められ、これに関連する変化として尿中蛋白排泄量の高値が認められた。その他、2000mg/kg/day投与群の雌雄で血中トリグリセリド、総コレステロール、リン脂質、カリウム、カルシウム、総蛋白及びα1グロブリン分画の高値が認められた。以上より、本試験条件下におけるL-Tyrの無毒性量は雄で600mg/kg/day及び雌で200mg/kg/dayと考えられた。L-Tyrは生体内でL-Pheから生合成され、構造にも共通点があるが、毒性プロファイルは異なることが示された。

　第3章では、同じく芳香族アミノ酸に分類されるL-Trpの毒性を評価した。L-Trpはサプリメントや医療用途等で使用されている。また、過去に副作用の報告があり、毒性プロファイルの解明は重要である。L-Trpを雌雄SDラットに13週間反復混餌投与し質的量的な毒性を検討した。投与量は1.25、2.5及び5.0%とし、全群に雌雄12匹を割り当てた。対照群には基礎飼料を同様に投与した。さらに回復性試験群として、対照群及び5.0%投与群に1群あたり雌雄6匹を割り当てて、投与終了後5週間の休薬期間における回復性を検討した。結果として、2.5%投与群の雄及び5.0%投与群の雌雄で投与期間を通じて体重及び摂餌量の低値が認められた。また、投与期間終了時に5.0%投与群の雄で摂水量の低値が認められ、5.0%投与群の雌で血中グルコースの低値が認められた。これらの変化は毒性学的意義のある変化と考えられたものの、5週間の休薬期間終了後には変化はみられず、回復性が示唆された。2.5及び5.0%投与群の雌雄に蛍光黄色尿の排泄及び潜血陽性例の増加傾向がみられたが、これはL-Trpの蛍光代謝物質により生じた偽陽性反応であることが明らかとなり、毒性学的意義のない変化と判断された。以上より、本試験条件下におけるL-Trpの無毒性量は雄で1.25%、雌で2.5%（雄：779mg/kg/day、雌：1765mg/kg/day）と判断された。

　第4章では、L-Cysの毒性を評価し、光学異性体であるD-Cysの毒性と比較することにより毒性メカニズムに関する検討を行った。L-Cysは食品添加物や医薬品等で使用されている。本研究ではL-Cys及びD-Cysをそれぞれ雄SDラットに4週間反復混餌投与し質的量的な毒性を検討した。投与量はいずれも500、1000及び2000mg/kg/dayとし、全群に6匹を割り当てた。対照群には媒体である0.5%メチルセルロース水溶液を同様に投与した。結果として、L-Cys投与による影響として以下の所見が認められた。全てのL-Cys投与群の腎臓で好塩基性尿細管の増加とその内腔の好酸性物質が認められた。これに関連する変化として、摂水量の高値、尿中パラメーターの変化が認められた。1000mg/kg/day以上の投与群で腺胃粘膜面の暗赤色斑（限局性のびらんを示唆）が認められた。2000mg/kg/day投与群で網状赤血球の高値が認められた。1000mg/kg/day以上の投与群では流涎が認められた。一方、D-Cysについては、2000mg/kg/day投与群で腎臓の好酸性物質を含む好塩基性尿細管と髄質の結石の増加が認められた。これに関連する変化として、摂水量の高値、尿中パラメーターの変化が認められた。また、1000mg/kg/day以上の投与群で精巣上体の精子肉芽腫が認められた。さらに、1000mg/kg/day以上の投与群で腺胃粘膜面の褐色斑が認められた。2000mg/kg/day投与群では貧血性の変化（HGB及びHCTの低値、網状赤血球の高値等）が認められた。1000mg/kg/day以上の投与群では流涎が認められた。2000mg/kg/day投与群の1例で腎障害によると考えられる死亡例が認められた。以上より、本試験条件下におけるL-Cysの無毒性量は500mg/kg/day未満、D-Cysの無毒性量は500mg/kg/dayと考えられた。L-CysとD-Cysはともに類似する毒性所見が認められ、これらの発現にはシステインを特徴づける構造であるSH基（チオール基）の関与が考えられた。また、腎臓における病理組織学的変化はD-Cysに比較してL-Cysで低用量から認められた。L-CysとD-Cysでは尿中の代謝物成分及びその濃度が異なることが報告されており、この差が毒性発現の用量の差に関与している可能性が考えられた。

　以上のように、各アミノ酸の毒性プロファイルを明らかにし、それぞれの無毒性量を求めることができた。各アミノ酸で認められた毒性所見は、ヒトにおいても大量摂取時には発現する可能性があると考えられた。一般的に化学物質のリスクアセスメントの際には、無毒性量を不確実係数100（種差10倍×個人差10倍）で除して1日摂取許容量を求める。しかし、本研究の結果に不確実係数100を適用すると、1日摂取許容量はいずれのアミノ酸についても1日平均摂取量を下回ってしまうことが判明した。このことから、アミノ酸の1日摂取許容量の算出には不確実係数100の適用は不適切であり、一般的な化合物とは異なる考え方が必要と考えられた。本研究成果として、各種アミノ酸の大量摂取時の毒性プロファイルを解明し、アミノ酸のリスクアセスメントの方法について重要な問題提起を行うことができた。

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