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グレリン受容体アゴニストの胃切除術後の食欲不振に対する薬理作用

塩見, 喜弘 シオミ, ヨシヒロ 神戸大学

2021.09.25

概要

胃切除術後の食欲不振は、体重を著明に減少させ、結果として生活の質(QoL)ならびに予後を悪化させることから、胃がん患者にとって非常に深刻な問題であ,った。過去の文献では、胃切除術後の体重減少は、がんの死亡リスクを高めることやがん再発予防や治療のために術後に用いられる化学療法の継続を困難にさせることが報告されていた。このことから、胃切除術後に食欲や体重を適切に管理することが喫緊の課題となっていた。最近になり、胃切除術後の食欲不振の原因の1つとして、消化管ホノレモンの関与が報告されてきた。これまでに、幾つかの消化管ホルモンを標的とした食欲調節薬0研究開発が盛んに行われてきたが、食欲不振症に対する有効な治療薬はいまだ存在していない。

グレリンは、主に胃の胃底腺から産生される28個のアミノ酸からなる消化管ホルモンであり、成長ホルモン( GH)分泌促進作用、摂食亢進作用、胃や腸の蠕動運動亢進作用、正のエネルギーバランスの戸導 侗化作用)など、多様な機能を持つ。グレリンは、アシルグ
レリン( 活性型) とデスアシルグレ: リン( 不活性型) の2種類の形態があり、グレリンのアシル^匕がその生物活性に必要である。グレリンの受容体は、成長ホノレモン分泌促進物質受容体タイプla ( GHSRla) と呼ばれ、中枢神経系や多くの臓器に発現するGタンパク質共役受容体( GPCR) である。グレリンはGHSRlaに結合すると、細胞内Ca2 +濃度を上昇させてシグナルを伝える。グレリンは食欲の中枢として知られる脳の視床下部弓状核に作用することで、摂食行動の誘発などの摂食亢進作用を示す。また、その作用機序として、‘グレリンは迷走神経胃枝求心路(胃に連結したニューロン)を介して、空腹状態であるシグナルを脳の延髄、そして視床下部へ伝達することや、血中から血液脳関門(BBB)をくぐり抜けて視床下部へ作用することが知られている。

近年、食欲を増進する目的でグレリンに着目した臨床試験や非臨床試験が行われてきた。例えば、胃全摘術後の外因性の合成グレリンの投与が胃がん患者の生存率を改善すること が証明された。また、動物試験では、外因性グレリン投与が胃切除術後に低下した血中グ レリン値を補充し、摂餌量や体重の減少を改善することが証明された。これらの結果から、血漿グレリン値の増加あるいはグレリンシグナルの増強が胃切除患者における食欲不振を 改善する可能性が示唆された。

ゼリア新薬工業(株)では経口璋与可能な新規のグレリン受容体アゴニスト(以下、Z-505)が創製され、これまでに多くのin vitro試験やin vivo試験により、Ζ·505がGHSRla に対して強力なアゴニスト活性をもつことや、GH分泌促進や摂食亢進といったグレリン様の作用を示すことや、がんに伴う食欲不振(がん悪液質)や抗がん剤に伴う食欲不振を改善することが示されてきた。一方で、グレリン受容体アゴニストが胃切除術後の食欲不振に対する治療薬になり得るかどうかは、胃切除術が迷走神経を切断してしまうこと、冷おかつ薬剤が必ずしもBBBを通過しない可能性があるために不明であった。そこで本研究では、胃全摘(Ibtalgastrectomy;TG)ラットとZ-505を用いて、グレリン受容体アゴニストの胄全摘術後の食铁不振に対する薬理作用を明らかにすることを目的とした。

TGラットを作製するために、7週齢のSDラットに麻酔薬であるペントバルビタールを腹腔内投与し、正中切開で開腹した。十二指腸を結紮切離し、食道胃接合部で食道を切離後、胃を全摘出した。トライツ靭帯から4-5cm肛門側の空腸を切開し、食遣末端側とその空腸の切開部位とを縫合糸を用いて食道空腸吻合( Billroth-II法)を行った。そして、TGラットの基礎データを取得するために、体重、摂餌量、血漿アシルグレリン値および血漿デスアシルグレリン値を経時的に_察した。また、脂肪組織重量(両側の精巣上体脂肪組織)および骨格筋( 両脚の腓腹筋、ヒラメ筋、長指伸筋および前脛骨筋) の重量を測定! た。結果として、TG処置はShamラット( コントロール) と比較して摂餌量や体重を有意に低下させた。また、脂肪組織および骨格筋の重量を有意に低下させた。さらに、TG処置はコントロールと比較して血漿アシルグレリン値と血漿デスアシルグレリン値を有意に低下させた。・これらの結果がTGラットに関する過去の文献データと一致していたことから、TGラットを確立できた'と判断した。

続いて、TGラットにおけるZ-505の摂食および体重への影響を検討するために、術後 14日目(投与前)にコントロールまたはTGラットをそれぞれ2つのサブグループに群分 けし、0.5%メチルセルロース溶液(溶媒)またはZ-505 (lOOmg/kg)を1日1回、14日間 反復経口投与した。投与期間中(14日目から27日目まで)に、各個体の摂食量や体重の変化を毎日観察した。28日目(試験の最終日)に、麻酔薬であるイソフルランで麻酔し、採血後に脂肪組織および骨格筋の重量を測定した。血漿アシルグレリン、デスアシルグレリン、グル^コース、インスリン、レプチン、インスリン様成長因子-1(IGF-1)は、それぞれのELISAキットで測定した。結果として、TGラットにおいてZ-505は投与後4、8およ び24時間の摂餌量を有意に増加させた。TG処置は投与期間中(投与後14日目から28日目まで)の1日あたりの摂餌量を著明に減少させたが、Z-505はこれを有意に増加させた。 TG処置は投与期間中(14日間)の累積摂餌量を著明に減少させたが、Z-505はこれを有意に増加させた(TG+ 溶媒；213.8 ±15.3^n=12 および TG + Z-505;258.2± 13.1 g, n=14, P<0.05)。 TG処置は投与期間中の体重増加量を有意に減少させたが、Z-505はこれを改善 する傾向が認められた。また、TG処置は脂肪組織および骨格筋の重量を有意に減少させたが、Z-505は脂肪組織重量を有意に増加させた。一方でZ-505は骨格筋の重量を有意に増加させなかった。さらに、TG処置により、アシルグレリン、デスアシルグレリン、インスリン、レプチン、IGF-1の血漿中濃度を有意に減少させたが、Z-505はインスリンとレプチンの血漿中濃度を有意に増加させ、対照的にアシルグレリン、デスアシルグレリンおよび IGF-1の血漿中濃度にはほとんど影響を及ぼさなかった。このことから、TGラットにおいて、Z-505はグレリンの血中濃度を増加させることなく、摂餌量ならびに体重(主に脂肪組織)を増加させる作用を有することが明らかとなった。また、Z-505は骨格筋の合成に関与するIGF-1や骨格筋の重量に影響に影響を及ぼさないことも明らかになった。

最後に、Z-505の摂食亢進作用機序を解明するために、視床下部弓状核のc-Fos陽性細胞数を検討した。7週齢のラットにTG処置を行い、-術後21日目に溶媒またはZ-505を単回で経口投与した。投与4時間後に脳の凍結切片を作製し、抗c-Fos抗体で免疫組織学的染色を実施した。その結果、Z-505はコントロールだけでなく TGラットにおいても投与4時間後に視床下部弓状核のc-Fos陽性細胞数を有意に増加させた。έらに興味深いことに、Ζ-505はTGラットでc-Fos陽性細胞数をコントロールに比べて有意に増加させた(TG +溶媒； 17.8 士 2.0, n=12 および TG + Z-505 ; 72.2 ± 11.8, n=12, P<0.001)。この理由としては、TGラットの視床下部弓状核のGHSRla発現量が増加したことや、胃の喪失による吸収・代謝の変化、薬物動態の変化が考えられた。

要約すると、TGラットを用いてZ-505が術後の摂餌量や体重の減少を改善させることや、 Z-505が食欲中枢である視床下部弓状核にあるニューロンを活性化させることを明らかにした。以上のことから、グレリン受容体アゴニストが胃切除術後の食欲不振の治療薬になり得ることが示唆された。

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