リケラボ論文検索は、全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索できる論文検索サービスです。

リケラボ 全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索するならリケラボ論文検索大学・研究所にある論文を検索できる

リケラボ 全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索するならリケラボ論文検索大学・研究所にある論文を検索できる

大学・研究所にある論文を検索できる 「膀胱癌におけるジヒドロピリミジン脱水素酵素の欠損がゲムシタビンに対する感受性を促進する」の論文概要。リケラボ論文検索は、全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索できる論文検索サービスです。

コピーが完了しました

URLをコピーしました

論文の公開元へ論文の公開元へ
書き出し

膀胱癌におけるジヒドロピリミジン脱水素酵素の欠損がゲムシタビンに対する感受性を促進する

塚原, 茂大 TSUKAHARA, Shigehiro ツカハラ, シゲヒロ 九州大学

2022.11.30

概要

化学療法は筋層浸潤性膀胱癌(MIBC)に対する標準的な治療法であるが化学療法感受性に関連するゲノム変化は十分に検討されていない。本研究は、化学療法への反応に関連するMIBCのゲノムランドスケープを調査し、ゲノム変化の生物学的役割を探ることを目的とした。
 
MIBCにおけるゲノム変化は、409遺伝子のターゲットエクソームシーケンスによって配列決定された。MIBC組織における遺伝子発現は、ウェスタンブロット、免疫組織化学、RNAマイクロアレイで解析した。膀胱癌細胞において、候補遺伝子を改変し、ゲムシタビンおよびゲムシタビン代謝物に対する細胞感受性を検討した。

MIBC20例のターゲットエクソームシーケンスにより、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ(DPD)をコードするDPYD遺伝子の病原性ミスセンス変異を含む様々なゲノム変化が明らかになり、我々はDPYDに着目している。DPYDおよびDPDの高発現は、MIBC患者のゲムシタビン含有化学療法に対する反応性の低下や、膀胱がん細胞のゲムシタビン抵抗性と関連していた。DPDの抑制は、細胞をゲムシタビンに対して脆弱化させ、DPDの過剰発現は、細胞毒性を有するゲムシタビン代謝物difluorodeoxycytidine diphosphateの活性低下により細胞をゲムシタビン抵抗性にした。

この研究により、ゲムシタビンの代謝におけるDPDの新たな役割が明らかになった。DPYDのゲノム変化とDPDの発現は、ゲムシタビン治療における予測バイオマーカーとなる可能性が示唆された。

この論文で使われている画像

参考文献

1. Taber, A. et al. Molecular correlates of cisplatin-based chemotherapy response in muscle invasive bladder cancer by integrated multi-omics analysis. Nat. Commun. 11, 1–15 (2020).

2. Sylvester, R. J. et al. Predicting recurrence and progression in individual patients with stage Ta T1 bladder cancer using EORTC risk tables: A combined analysis of 2596 patients from seven EORTC trials. Eur. Urol. 49, 466–477 (2006).

3. Grossman, H. B. et al. Neoadjuvant chemotherapy plus cystectomy compared with cystectomy lone for locally advanced bladder cancer. N. Engl. J. Med. 349, 859–866 (2003).

4. Griffiths, G. International phase III trial assessing neoadjuvant cisplatin, methotrexate, and vinblastine chemotherapy for muscleinvasive bladder cancer: Long-term results of the BA06 30894 trial. J. Clin. Oncol. 29, 2171–2177 (2011).

5. von der Maase, H. et al. Long-term survival results of a randomized trial comparing gemcitabine plus cisplatin, with methotrexate, vinblastine, doxorubicin, plus cisplatin in patients with bladder cancer. J. Clin. Oncol. 23, 4602–4608 (2005).

6. von der Maase, H. et al. Gemcitabine and cisplatin versus methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin in advanced or metastatic bladder cancer: Results of a large, randomized, multinational, multicenter, phase III study. J. Clin. Oncol. 18, 3068–3077 (2000).

7. Teo, M. Y. et al. DNA damage response and repair gene alterations are associated with improved survival in patients with platinumtreated advanced urothelial carcinoma. Clin. Cancer Res. 23, 3610–3618 (2017).

8. Plimack, E. R. et al. Defects in DNA repair genes predict response to neoadjuvant cisplatin-based chemotherapy in muscle-invasive bladder cancer. Eur. Urol. 68, 959–967 (2015).

9. van Allen, E. M. et al. Somatic ERCC2 mutations correlate with cisplatin sensitivity in muscle-invasive urothelial carcinoma. Cancer Discov. 4, 1140–1153 (2014).

10. Maring, J. G., Groen, H. J. M., Wachters, F. M., Uges, D. R. A. & de Vries, E. G. E. Genetic factors influencing pyrimidine-antagonist chemotherapy. Pharmacogenomics J. 5, 226–243 (2005).

11. Sun, Y., Wang, J. & Hao, K. A pharmacodynamic evaluation of the anti-hepatocellular carcinoma compound 4-n carcocenzoxygemcitabine (Cbz-dFdC). Molecules 25, 2218 (2020).

12. Kurata, N. et al. Predicting the chemosensitivity of pancreatic cancer cells by quantifying the expression levels of genes associated with the metabolism of gemcitabine and 5-fluorouracil. Int. J. Oncol. 39, 473–482 (2011).

13. Seiler, R. et al. Impact of molecular subtypes in muscle-invasive bladder cancer on predicting response and survival after neoadjuvant chemotherapy. Eur. Urol. 72, 544–554 (2017).

14. Robertson, A. G. et al. Comprehensive molecular characterization of muscle-invasive bladder cancer. Cell 17, 540.e25-556.e25 (2017).

15. Murakawa, M. et al. Clinical implications of dihydropyrimidine dehydrogenase expression in patients with pancreatic cancer who undergo curative resection with S-1 adjuvant chemotherapy. Oncol. Lett. 14, 1505–1511 (2017).

16. Ide, H. et al. Prognostic significance of 5-fluorouracil metabolism-relating enzymes and enhanced chemosensitivity to 5-fluorouracil by 5-chloro 2,4-dihydroxy-pyridine in urothelial carcinoma. BMC Cancer 12, 420 (2012).

17. Narimatsu, A. et al. 5-Fluorouracil-based adjuvant chemotherapy improves the clinical outcomes of patients with lymphovascular invasion of upper urinary tract cancer and low expression of dihydropyrimidine dehydrogenase. Oncol. Lett. 17, 4429–4436 (2019).

18. Elander, N. O. et al. Expression of dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) and hENT1 predicts survival in pancreatic cancer. Br. J. Cancer. 118, 947–954 (2018).

19. Hishinuma, E. et al. Functional characterization of 21 allelic variants of dihydropyrimidine dehydrogenase identified in 1070 Japanese individuals. Drug Metab. Dispos. 46, 1083–1090 (2018).

20. Vivaldi, C. et al. Comprehensive pharmacogenetic analysis of DPYD, UGT, CDA, and ABCB1 polymorphisms in pancreatic cancer patients receiving mFOLFIRINOX or gemcitabine plus nab-paclitaxel. Pharmacogenomics J. 21, 233–242 (2021).

21. Matsumoto, T. et al. Genomic characteristics revealed by targeted exon sequencing of testicular germ cell tumors in Japanese men. Int. J. Urol. 28, 40–46 (2021).

22. Adzhubei, I. A. et al. A method and server for predicting damaging missense mutations. Nat Methods. 7, 248–249 (2010).

23. Cerami, E. et al. The cBio Cancer Genomics Portal: An open platform for exploring multidimensional cancer genomics data. Cancer Discov. 2, 401–404 (2012).

24. Liu, J. et al. An integrated TCGA pan-cancer clinical data resource to drive high-quality survival outcome analytics. Cell 173(400), e11-416.e11 (2018).

25. Subramanian, A. et al. Gene set enrichment analysis: A knowledge-based approach for interpreting genome-wide expression profiles. Proc. Natl. Acad. Sci. 102, 15545–15550 (2005).

26. Amamoto, R. et al. Mitochondrial p32/C1QBP is highly expressed in prostate cancer and is associated with shorter prostate specific antigen relapse time after radical prostatectomy. Cancer Sci. 102, 639–647 (2011).

27. Hayashi, T. et al. Targeting HER2 with T-DM1, an antibody cytotoxic drug conjugate, is effective in HER2 over expressing bladder cancer. J. Urol. 194, 1120–1131 (2015).

28. Matsumoto, T. et al. Doxycycline induces apoptosis via ER stress selectively to cells with a cancer stem cell-like properties: Importance of stem cell plasticity. Oncogenesis. 6, 397 (2017).

29. Zala, D. et al. Vesicular glycolysis provides on-board energy for fast axonal transport. Cell 152, 479–491 (2013).

30. Uchiumi, T. et al. ERAL1 is associated with mitochondrial ribosome and elimination of ERAL1 leads to mitochondrial dysfunction and growth retardation. Nucleic Acids Res. 38, 5554–5568 (2010).

31. Sasaki, K. et al. p32 is required for appropriate interleukin-6 production upon LPS stimulation and protects mice from endotoxin shock. EBioMedicine 20, 161–172 (2017).

32. Setoyama, D., Fujimura, Y. & Miura, D. Metabolomics reveals that carnitine palmitoyltransferase-1 is a novel target for oxidative inactivation in human cells. Genes Cell. 18, 1107–1119 (2013).

33. Hsiao, J. J., Potter, O. G., Chu, T. W. & Yin, H. Improved LC/MS methods for the analysis of metal-sensitive nalytes using medronic acid as a mobile phase additive. Anal. Chem. 90, 9457–9464 (2018).

34. Kanda, Y. Investigation of the freely available easy-to-use software ‘EZR’ for medical statistics. Bone Marrow Transplant. 48, 452–458 (2013).

参考文献をもっと見る

全国の大学の
卒論・修論・学位論文

一発検索!

この論文の関連論文を見る