リケラボ論文検索は、全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索できる論文検索サービスです。

リケラボ 全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索するならリケラボ論文検索大学・研究所にある論文を検索できる

リケラボ 全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索するならリケラボ論文検索大学・研究所にある論文を検索できる

大学・研究所にある論文を検索できる 「栄養依存的な神経突起発達を調節する組織間シグナル伝達の研究」の論文概要。リケラボ論文検索は、全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索できる論文検索サービスです。

コピーが完了しました

URLをコピーしました

論文の公開元へ論文の公開元へ
書き出し

栄養依存的な神経突起発達を調節する組織間シグナル伝達の研究

金岡, 泰哲 京都大学 DOI:10.14989/doctor.k24750

2023.03.23

概要

栄養依存的な神経突起発達を調節する
組織間シグナル伝達の研究

金岡 泰哲

目次
論文要旨 ................................................................................................................... 4
略語表 ....................................................................................................................... 6
第1章

序論 ............................................................................................................ 8

1.1. 栄養環境に応じた神経系の発達...................................................................... 8
1.2. ショウジョウバエ幼虫の C4da neuron ........................................................... 9
1.3. C4da neuron をモデル系として、細胞自律的または非自律的な樹状突起の形
態形成メカニズムが明らかにされてきた ................................................................. 9
1.4. C4da neuron の樹状突起は低栄養状態で複雑な形態になる ........................ 10
1.5. 本研究の概要 ................................................................................................ 11
第2章

結果 .......................................................................................................... 13

2.1. 突起数増加表現型はビタミン・金属イオン・コレステロールの不足により引
き起こされる .......................................................................................................... 13
2.1.1. 突起数増加表現型の定量的な評価方法の検討 ................................................ 13
2.1.2. アミノ酸の不足は突起数増加表現型の主な原因ではない .............................. 13
2.1.3. ビタミン・金属イオン・コレステロールを LYD へ同時に添加すると、突起数
増加表現型が減弱する ................................................................................................. 14
2.1.4. 発生の遅延は突起数増加表現型を引き起こす主要な原因ではない ................ 15

2.2. 突起数増加表現型に寄与するシグナル伝達機構の解析................................ 17
2.2.1. 栄養感知に働くシグナル伝達経路に属する神経細胞内因子の探索 ................ 17
2.2.2. 細胞外からのシグナルを受け取り、低栄養依存的に突起数増加表現型に寄与
する受容体の探索 ........................................................................................................ 18
2.2.3. LYD 条件下では筋肉由来の Wg が C4da neuron の樹状突起の分岐を促進する
..................................................................................................................................... 20
2.2.4. Wg-Ror 経路による Akt の活性化が突起数増加表現型を引き起こす .............. 21
2.2.5. C4da neuron 以外の da neuron における Akt の活性化を伴う突起数増加表現型
の有無の検証 ............................................................................................................... 23
2.2.6. 筋肉における JAK/STAT 経路が Wg の発現と突起数増加表現型の抑制に寄与
する .............................................................................................................................. 24
2

2.3. C4da neuron の突起数増加表現型に伴う生理学的な影響の追究 ................. 26
2.3.1. LYD で飼育した幼虫の C4da neuron では青色光に対しての反応性が低下する
..................................................................................................................................... 26
2.3.2. LYD で飼育した幼虫は光忌避行動を示す頻度が減少する .............................. 26

第3章

考察 .......................................................................................................... 28

3.1. 突起数増加表現型の原因となる栄養素の探索から得られた展望 ................. 28
3.2. Wg-Ror-Akt 経路が他の樹状突起形態形成のメカニズムと協調して突起数増
加表現型に寄与する可能性について ...................................................................... 29
3.3. 筋肉は栄養状態を感知し、末梢の組織への情報伝達を仲介する組織である30
3.4. C4da neuron の突起数増加表現型と個体・神経機能の栄養依存的な変化 ... 31
第4章
4.1.
4.2.
4.3.
4.4.
4.5.
4.6.
4.7.
4.8.
4.9.
4.10.

材料と方法 ............................................................................................... 33

ショウジョウバエ系統 .................................................................................. 33
実験室 の調製 ............................................................................................. 33
da neuron の画像取得と樹状突起末端数の計測 ........................................... 34
成長を遅延させた幼虫のサンプリング ......................................................... 35
抗体染色........................................................................................................ 35
シグナル強度の定量...................................................................................... 36
電気生理学的解析 ......................................................................................... 36
Light/Dark choice assay ................................................................................ 37
RNA-sequencing (RNA-seq) 解析 ................................................................ 38
統計解析...................................................................................................... 38

図 ............................................................................................................................ 39
表 .......................................................................................................................... 105
引用文献 ............................................................................................................... 121
注釈 ...................................................................................................................... 132
謝辞 ...................................................................................................................... 133

3

論文要旨
個体を取り巻く栄養環境は神経系の発達に影響を与える。これまで、神経幹
細胞の分裂が調節される仕組みは比較的研究されてきた一方、分裂・分化を終えた
神経細胞の発達に栄養状態が作用する分子メカニズムについては、知見が少ない。
以前の研究から、酵母量の少ない低栄養の

(low-yeast diet; LYD) においてショウジ

ョウバエ幼虫を飼育すると、意外なことに、高栄養の

(high-yeast diet; HYD) に比

べて、感覚神経細胞の一つである C4da neuron の樹状突起の分岐が盛んになる表現型
(突起数増加表現型)が見出されていた。本研究では、この表現型をモデル系と
し、どの栄養素の摂取量の違いが、どのように神経細胞へ伝わるのか、また、栄養
条件依存的に神経・個体機能がどのように変化するのかを追究した。
まずは、突起数増加表現型の原因栄養素を明らかにするため、LYD に添加す
ることにより、表現型が減弱する栄養素を探索した。その結果、LYD では単一の栄
養素ではなく、ビタミン・金属イオン・コレステロールが同時に不足することによ
り、この表現型が引き起こされることが示唆された。また、突起数増加表現型を起
こすシグナリング機構を追究するために、C4da neuron 特異的な遺伝子ノックダウン
実験を行い、Akt-Tor シグナリングや、その上流の因子としてチロシンキナーゼ受容
体の Ror が表現型に寄与することがわかった。次に、Ror のリガンドとして知られる
複数の Wnt 分子に着目した解析から、筋肉由来の Wingless (Wg) が表現型に寄与す
ることが示唆された。そこで、抗体染色法やレポーターアッセイを用いて、これら
のシグナル因子の発現や活性が栄養条件依存的にどのように制御されるかを解析し
た。その結果、LYD では筋肉において wg の遺伝子発現が上昇し、C4da neuron の
Ror が筋肉由来の Wg を受容することで、細胞内の Akt が活性化され、樹状突起の分
岐が促進することがわかった。また、ビタミン・金属イオン・コレステロールを
LYD に添加すると、筋肉における Wg の発現量の上昇が見られなくなったことか
ら、これらの栄養素群の不足に応じて、筋肉と神経細胞間の Wg-Ror-Akt によるシグ
ナル伝達が突起数増加表現型を引き起こすことが明らかになった。さらに、筋肉で
栄養条件依存的に wg の発現量を調節するシグナル伝達経路を探索した。その結果、
4

脂肪体や血球由来の全身性の分泌因子により活性化された JAK/STAT 経路が、高栄
養の HYD において、wg の発現上昇、さらには C4da neuron の突起数増加表現型を部
分的に抑制することが示唆された。
最後に、本研究に用いた栄養条件により、神経機能、そして個体の行動にど
のような影響が見られるかを調べた。C4da neuron における電気生理学的な実験や幼
虫の行動解析から、LYD では HYD に比べて C4da neuron および個体における光刺激
への応答性が低下することが分かった。この低栄養依存的な応答性の鈍化は、幼虫
がリスクを冒してでも食物を探索することを可能にする、適応的な意義を持つので
はないかと推察した。
以上のように、本研究ではショウジョウバエの感覚神経細胞において、特定
の栄養素群の不足に応じて、筋肉由来の組織間シグナル伝達が神経細胞の発達に作
用するメカニズムを明らかにした。

5

略語表
C4da neuron

Class IV dendritic arborization neuron

da neuron

dendritic arborization neuron

HYD

High-yeast diet

LYD

Low-yeast diet

EAA

Essential amino acids

VMC

Vitamin・Metal ion・Cholesterol

Akt

Akt kinase(遺伝子名)

p-Akt

リン酸化 Akt

myr-Akt

myristoylated Akt

Tor

Target of rapamycin(遺伝子名)

RTK

Receptor tyrosine kinase

Ror

Receptor tyrosine kinase-like orphan receptor(遺伝子名)

wg

wingless(遺伝子名)

fz

frizzled(遺伝子名)

JAK/STAT

Janus kinase-signal transducer and activator of transcription

hop

hopscotch(遺伝子名)

Stat92E

Signal-transducer and activator of transcription protein at 92(遺
伝子名)

upd

unpaired(遺伝子名)

dome

domeless(遺伝子名)

KD

knockdown

DN

dominant negative

OE

overexpression
6

GFP

Green fluorescent protein

RNA-seq

RNA-sequencing

AEL

after egg laying

L3 larva

third-instar larva

7

第1章 序論
1.1.

栄養環境に応じた神経系の発達
個体の遺伝学的な要因に加えて、個体を取り巻く環境、特に成長期の栄養環

境は生物の体づくりに大きな影響を及ぼす。その影響は複雑であり、より高栄養条
件の方が、個体、器官、細胞のサイズが大きくなるとは限らない。例えば、コガネ
ムシ科の Onthophagus acuminatus は幼虫期に十分な食物を摂取すると、低栄養条件で
成長した個体に比べて、成虫期に体が大きくなるとともに、角が著しく長く発達す
る(図 1A-C;Emlen, 1997)。その一方で、シロイヌナズナの根毛は、むしろ高栄養
な条件で成長が抑制されることが知られている。(図 1D;Shibata et al., 2022)。動物
の神経系の発生に目を向けると、それらは神経幹細胞の分裂・分化に始まり、誕生
した神経細胞は情報の入力を担う樹状突起や出力を担う軸索からなる神経突起を複
雑かつ高度に制御しながら発達させ、突起間の接続により形成された神経回路が機
能する。これまで、これらの過程に栄養環境が影響を及ぼすことが報告されてき
た。神経幹細胞の分裂が栄養依存的に制御される仕組みは多様な動物種で研究され
ており、例えば、アフリカツメガエルの幼生の視蓋では、食物が得られない時には
細胞分裂を止め、再び食物を摂取すると、細胞分裂が再開する(図 2;McKeown et
al., 2016; McKeown and Cline, 2019)。一方で、分化を終えた神経細胞については、比
較的研究が少ないものの、栄養環境が樹状突起や軸索の発達に影響を及ぼすことが
報告されている (Shimono et al., 2014; Liu et al., 2017; Rincel et al., 2017)。例えばキイ
ロショウジョウバエの幼虫では、低栄養条件に比べて高栄養条件において、セロト
ニン産生ニューロンが前胸腺へ投射する軸索を長く伸長し、それに伴って幼虫の生
育を促すステロイドホルモンの生合成が亢進する(図 3;Shimada-Niwa and Niwa,
2014)。しかし、体内の栄養状態が分化を終えた神経細胞にどのように伝わり、神経
突起の成長を制御するかについて、ほとんどの分子メカニズムは未知である。
食物から得られた栄養素は消化管によって吸収され、体内をめぐって、各器
官に感知される。さらに、器官同士でシグナル伝達物質を受け渡すことで、全身の
器官の成長が栄養状態に応じて調節される (図 4; Wang et al., 2014; Droujinine and
Perrimon 2016; Texada et al., 2020)。それらの伝達物質は比較的低分子の代謝産物に加
8

え、水溶性のタンパク質やリポタンパク質のような高分子などが担っている。神経
細胞にも、体内のアミノ酸などの栄養素を直接感知する機構があるほか、他の器官
から分泌されたシグナル分子を受け取って細胞の成長を制御する仕組みが備わって
いる (Morton et al., 2014; Jayakumar and Hasan, 2018)。したがって、これらのメカニズ
ムが働くことで、神経細胞が栄養状態を感知し、それに応じて神経突起が発達する
可能性が考えられる。

1.2.

ショウジョウバエ幼虫の C4da neuron
栄養依存的に神経細胞が発達する仕組みを単一細胞レベルで解析するために

適した系として、キイロショウジョウバエの末梢感覚神経細胞である class IV
dendritic arborization neuron (C4da neuron) が挙げられる。このニューロンは遺伝学的
な操作手法が整備されている上、樹状突起は表皮と筋肉の間に二次元的に展開して
おり、形態観察が簡便である(図 5)。この神経細胞の樹状突起は全身をくまなく覆
っており、高温、針やトゲで刺すような局所的な圧力、そして短波長の光といった
侵害性刺激に応答し、個体の忌避行動を引き起こす(図 6; Tracey et al., 2003; Hwang
et al., 2007; Xiang et al., 2010; Zhong et al., 2010; Guntur et al., 2015; Chin and Tracey,
2017)。また、以上の侵害覚刺激への応答の他に、幼虫後期において体内のアミノ
酸の欠乏を感知する役割も報告されている。具体的には、C4da neuron がアミノ酸ト
ランスポーターを介して体内のアミノ酸の量を感知し、中枢神経系の下流の神経細
胞に情報を伝達することで、幼虫が栄養ストレスに晒された場合にもそれを乗り越
え、蛹に成長するのに寄与する (Jayakumar et al., 2016, 2018)。

1.3. C4da neuron をモデル系として、細胞自律的または非自律的な樹
状突起の形態形成メカニズムが明らかにされてきた
これまで、C4da neuron を用いた遺伝学的な解析から、樹状突起の形態形成
メカニズムについて神経細胞自律的、非自律的ないずれの仕組みも研究されてきた
(Jan and Jan, 2010; Dong et al., 2015; Valnegri et al., 2015)。細胞自律的な仕組みとし
て、神経細胞種固有の樹状突起形態を生み出す転写調節因子や (Hattori et al., 2013)、
アミノ酸トランスポーターの SLC36/Pathetic (Path)、および脂質合成で働く sterol
9

regulatory element binding protein (SREBP) などの、代謝産物の取り込みや合成に寄与
する因子が、樹状突起の適切な成長に寄与することが明らかにされてきた (Meltzer
et al., 2017; Ziegler et al., 2017)。一方で、細胞非自律的な仕組みとして、特に C4da
neuron と、近傍の組織の一つである表皮との間の相互作用について盛んに研究が行
われてきた (Tenenbaum et al., 2017; Han et al., 2012; Kim et al., 2012; Jiang et al., 2019)。 ...

この論文で使われている画像

参考文献

Agrawal N, Delanoue R, Mauri A, Basco D, Pasco M, Thorens B, Léopold P. 2016. The

Drosophila TNF Eiger Is an Adipokine that Acts on Insulin-Producing Cells to Mediate

Nutrient Response. Cell Metab 23:675–684. doi:10.1016/j.cmet.2016.03.003

Bach EA, Ekas LA, Ayala-Camargo A, Flaherty MS, Lee H, Perrimon N, Baeg G-H. 2007.

GFP reporters detect the activation of the Drosophila JAK/STAT pathway in vivo. Gene

Expression Patterns 7:323–331. doi:10.1016/j.modgep.2006.08.003

Bass TM, Grandison RC, Wong R, Martinez P, Partridge L, Piper MDW. 2007. Optimization

of Dietary Restriction Protocols in Drosophila. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 62:1071–1081.

doi:10.1093/gerona/62.10.1071

Bhutta ZA, Berkley JA, Bandsma RHJ, Kerac M, Trehan I, Briend A. 2017. Severe childhood

malnutrition. Nat Rev Dis Primers 3:17067. doi:10.1038/nrdp.2017.67

Bräcker LB, Siju KP, Varela N, Aso Y, Zhang M, Hein I, Vasconcelos ML, Grunwald Kadow

IC. 2013. Essential Role of the Mushroom Body in Context-Dependent CO2 Avoidance in

Drosophila. Current Biology 23:1228–1234. doi:10.1016/j.cub.2013.05.029

Bretscher H, O’Connor MB. 2020. The Role of Muscle in Insect Energy Homeostasis. Front

Physiol 11. doi:10.3389/fphys.2020.580687

Butti R, Das S, Gunasekaran VP, Yadav AS, Kumar D, Kundu GC. 2018. Receptor tyrosine

kinases (RTKs) in breast cancer: signaling, therapeutic implications and challenges. Mol

Cancer 17:34. doi:10.1186/s12943-018-0797-x

Chen CM, Struhl G. 1999. Wingless transduction by the Frizzled and Frizzled2 proteins of

Drosophila. Development 126:5441–52. doi:10.1242/dev.126.23.5441

Cheng LY, Bailey AP, Leevers SJ, Ragan TJ, Driscoll PC, Gould AP. 2011. Anaplastic

Lymphoma Kinase Spares Organ Growth during Nutrient Restriction in Drosophila. Cell

146:435–447. doi:10.1016/j.cell.2011.06.040

Chin MR, Tracey WD. 2017. Nociceptive Circuits: Can’t Escape Detection. Current Biology

27:R796–R798. doi:10.1016/j.cub.2017.07.031

121

Chng WA, Sleiman MSB, Schüpfer F, Lemaitre B. 2014. Transforming Growth Factor

β/Activin Signaling Functions as a Sugar-Sensing Feedback Loop to Regulate Digestive

Enzyme Expression. Cell Rep 9:336–348. doi:10.1016/j.celrep.2014.08.064

Colombani J, Andersen DS, Léopold P. 2012. Secreted Peptide Dilp8 Coordinates

Drosophila Tissue Growth with Developmental Timing. Science (1979) 336:582–585.

doi:10.1126/science.1216689

Delanoue R, Meschi E, Agrawal N, Mauri A, Tsatskis Y, McNeill H, Leopold P. 2016.

Drosophila insulin release is triggered by adipose Stunted ligand to brain Methuselah

receptor. Science (1979) 353:1553–1556. doi:10.1126/science.aaf8430

Dong X, Shen K, Bülow HE. 2015. Intrinsic and Extrinsic Mechanisms of Dendritic

Morphogenesis. Annu Rev Physiol 77:271–300. doi:10.1146/annurev-physiol-021014071746

Droujinine IA, Perrimon N. 2016. Interorgan Communication Pathways in Physiology: Focus

on Drosophila. Annu Rev Genet 50:539–570. doi:10.1146/annurev-genet-121415-122024

Ekas LA, Baeg GH, Flaherty MS, Ayala-Camargo A, Bach EA. 2006. JAK/STAT signaling

promotes regional specification by negatively regulating wingless expression in Drosophila.

Development 133:4721–4729. doi:10.1242/dev.02675

Emlen DJ. 1997. Diet alters male horn allometry in the beetle Onthophagus acuminatus

(Coleoptera: Scarabaeidae). Proc R Soc Lond B Biol Sci 264:567–574.

doi:10.1098/rspb.1997.0081

Filosa A, Barker AJ, Dal Maschio M, Baier H. 2016. Feeding State Modulates Behavioral

Choice and Processing of Prey Stimuli in the Zebrafish Tectum. Neuron 90:596–608.

doi:10.1016/j.neuron.2016.03.014

Frenquelli M, Caridi N, Antonini E, Storti F, Viganò V, Gaviraghi M, Occhionorelli M,

Bianchessi S, Bongiovanni L, Spinelli A, Marcatti M, Belloni D, Ferrero E, Karki S, Brambilla

P, Martinelli-Boneschi F, Colla S, Ponzoni M, DePinho RA, Tonon G. 2020. The WNT

receptor ROR2 drives the interaction of multiple myeloma cells with the microenvironment

through AKT activation. Leukemia 34:257–270. doi:10.1038/s41375-019-0486-9

122

González A, Hall MN, Lin S-C, Hardie DG. 2020. AMPK and TOR: The Yin and Yang of

Cellular Nutrient Sensing and Growth Control. Cell Metab 31:472–492.

doi:10.1016/j.cmet.2020.01.015

Grueber WB, Ye B, Moore AW, Jan LY, Jan YN. 2003. Dendrites of Distinct Classes of

Drosophila Sensory Neurons Show Different Capacities for Homotypic Repulsion. Current

Biology 13:618–626. doi:10.1016/S0960-9822(03)00207-0

Grueber WB, Ye B, Yang CH, Younger S, Borden K, Jan LY, Jan YN. 2007. Projections of

Drosophila multidendritic neurons in the central nervous system: Links with peripheral

dendrite morphology. Development 134:55–64. doi:10.1242/dev.02666

Guntur AR, Gu P, Takle K, Chen J, Xiang Y, Yang C-H. 2015. Drosophila TRPA1 isoforms

detect UV light via photochemical production of H2O2. Proceedings of the National Academy

of Sciences 112:E5753–E5761. doi:10.1073/pnas.1514862112

Han C, Jan LY, Jan Y-N. 2011. Enhancer-driven membrane markers for analysis of

nonautonomous mechanisms reveal neuron-glia interactions in Drosophila. Proc Natl Acad

Sci U S A 108:9673–8. doi:10.1073/pnas.1106386108

Han C, Wang D, Soba P, Zhu S, Lin X, Jan LY, Jan YN. 2012. Integrins Regulate RepulsionMediated Dendritic Patterning of Drosophila Sensory Neurons by Restricting Dendrites in a

2D Space. Neuron 73:64–78. doi:10.1016/j.neuron.2011.10.036

Harris RE, Setiawan L, Saul J, Hariharan IK. 2016. Localized epigenetic silencing of a

damage-activated WNT enhancer limits regeneration in mature Drosophila imaginal discs.

Elife 5. doi:10.7554/eLife.11588

Hattori Y, Usui T, Satoh D, Moriyama S, Shimono K, Itoh T, Shirahige K, Uemura T. 2013.

Sensory-neuron subtype-specific transcriptional programs controlling dendrite

morphogenesis: Genome-wide analysis of abrupt and knot/collier. Dev Cell 27:530–544.

doi:10.1016/j.devcel.2013.10.024

Hoyer N, Zielke P, Hu C, Petersen M, Sauter K, Scharrenberg R, Peng Y, Kim CC, Han C,

Parrish JZ, Soba P. 2018. Ret and Substrate-Derived TGF-β Maverick Regulate SpaceFilling Dendrite Growth in Drosophila Sensory Neurons. Cell Rep 24:2261-2272.e5.

doi:10.1016/j.celrep.2018.07.092

123

Huang DW, Sherman BT, Lempicki RA. 2009. Systematic and integrative analysis of large

gene lists using DAVID bioinformatics resources. Nat Protoc 4:44–57.

doi:10.1038/nprot.2008.211

Hughes CL, Thomas JB. 2007. A sensory feedback circuit coordinates muscle activity in

Drosophila. Molecular and Cellular Neuroscience 35:383–396.

doi:10.1016/j.mcn.2007.04.001

Hwang RY, Zhong L, Xu Y, Johnson T, Zhang F, Deisseroth K, Tracey WD. 2007a.

Nociceptive Neurons Protect Drosophila Larvae from Parasitoid Wasps. Current Biology

17:2105–2116. doi:10.1016/j.cub.2007.11.029

Hwang RY, Zhong L, Xu Y, Johnson T, Zhang F, Deisseroth K, Tracey WD. 2007b.

Nociceptive Neurons Protect Drosophila Larvae from Parasitoid Wasps. Current Biology

17:2105–2116. doi:10.1016/j.cub.2007.11.029

Im SH, Galko MJ. 2012. Pokes, sunburn, and hot sauce: Drosophila as an emerging model

for the biology of nociception. Developmental Dynamics 241:16–26. doi:10.1002/dvdy.22737

Imambocus BN, Zhou F, Formozov A, Wittich A, Tenedini FM, Hu C, Sauter K, Macarenhas

Varela E, Herédia F, Casimiro AP, Macedo A, Schlegel P, Yang C-H, Miguel-Aliaga I,

Wiegert JS, Pankratz MJ, Gontijo AM, Cardona A, Soba P. 2022. A neuropeptidergic circuit

gates selective escape behavior of Drosophila larvae. Current Biology 32:149-163.e8.

doi:10.1016/j.cub.2021.10.069

Jan Y-N, Jan LY. 2010. Branching out: mechanisms of dendritic arborization. Nat Rev

Neurosci 11:316–328. doi:10.1038/nrn2836

Jaszczak JS, DeVault L, Jan LY, Jan YN. 2022. Steroid hormone signaling activates thermal

nociception during Drosophila peripheral nervous system development. Elife 11.

doi:10.7554/eLife.76464

Jayakumar S, Hasan G. 2018. Neuronal Calcium Signaling in Metabolic Regulation and

Adaptation to Nutrient Stress. Front Neural Circuits 12. doi:10.3389/fncir.2018.00025

Jayakumar S, Richhariya S, Deb BK, Hasan G. 2018. A Multicomponent Neuronal

Response Encodes the Larval Decision to Pupariate upon Amino Acid Starvation. J

Neurosci 38:10202–10219. doi:10.1523/JNEUROSCI.1163-18.2018

124

Jayakumar S, Richhariya S, Reddy OV, Texada MJ, Hasan G. 2016. Drosophila larval to

pupal switch under nutrient stress requires IP3R/Ca2+ signalling in glutamatergic

interneurons. Elife 5:1–27. doi:10.7554/eLife.17495

Jiang N, Rasmussen JP, Clanton JA, Rosenberg MF, Luedke KP, Cronan MR, Parker ED,

Kim H-J, Vaughan JC, Sagasti A, Parrish JZ. 2019. A conserved morphogenetic mechanism

for epidermal ensheathment of nociceptive sensory neurites. Elife 8:1–38.

doi:10.7554/eLife.42455

Jiang N, Soba P, Parker E, Kim CC, Parrish JZ. 2014. The microRNA bantam regulates a

developmental transition in epithelial cells that restricts sensory dendrite growth.

Development 141:2657–2668. doi:10.1242/dev.107573

Kanaoka Y, Skibbe H, Hayashi Y, Uemura T, Hattori Y. 2019. DeTerm: Software for

automatic detection of neuronal dendritic branch terminals via an artificial neural network.

Genes to Cells 24:464–472. doi:10.1111/gtc.12700

Kim ME, Shrestha BR, Blazeski R, Mason CA, Grueber WB. 2012. Integrins Establish

Dendrite-Substrate Relationships that Promote Dendritic Self-Avoidance and Patterning in

Drosophila Sensory Neurons. Neuron 73:79–91. doi:10.1016/j.neuron.2011.10.033

Koshikawa S, Giorgianni MW, Vaccaro K, Kassner VA, Yoder JH, Werner T, Carroll SB.

2015. Gain of cis -regulatory activities underlies novel domains of wingless gene expression

in Drosophila. Proceedings of the National Academy of Sciences 112:7524–7529.

doi:10.1073/pnas.1509022112

Lee J-H, Bassel-Duby R, Olson EN. 2014. Heart- and muscle-derived signaling system

dependent on MED13 and Wingless controls obesity in Drosophila. Proceedings of the

National Academy of Sciences 111:9491–9496. doi:10.1073/pnas.1409427111

Lin W-Y, Williams C, Yan C, Koledachkina T, Luedke K, Dalton J, Bloomsburg S, Morrison

N, Duncan KE, Kim CC, Parrish JZ. 2015. The SLC36 transporter Pathetic is required for

extreme dendrite growth in Drosophila sensory neurons. Genes Dev 29:1120–1135.

doi:10.1101/gad.259119.115

Liu GY, Sabatini DM. 2020. mTOR at the nexus of nutrition, growth, ageing and disease. Nat

Rev Mol Cell Biol 21:183–203. doi:10.1038/s41580-019-0199-y

125

Liu Q, Tabuchi M, Liu S, Kodama L, Horiuchi W, Daniels J, Chiu L, Baldoni D, Wu MN. 2017.

Branch-specific plasticity of a bifunctional dopamine circuit encodes protein hunger. Science

(1979) 356:534–539. doi:10.1126/science.aal3245

Liu Y, Yang H, Chen T, Luo Y, Xu Z, Li Y, Yang J. 2015. Silencing of receptor tyrosine

kinase ROR1 inhibits tumor-cell proliferation via PI3K/AKT/mTOR signaling pathway in lung

adenocarcinoma. PLoS One 10. doi:10.1371/journal.pone.0127092

Matsubara D, Horiuchi SY, Shimono K, Usui T, Uemura T. 2011. The seven-pass

transmembrane cadherin Flamingo controls dendritic self-avoidance via its binding to a LIM

domain protein, Espinas, in Drosophila sensory neurons. Genes Dev 25:1982–1996.

doi:10.1101/gad.16531611

McKeown CR, Cline HT. 2019. Nutrient restriction causes reversible G2 arrest in Xenopus

neural progenitors. Development 146. doi:10.1242/dev.178871

McKeown CR, Thompson CK, Cline HT. 2016. Reversible developmental stasis in response

to nutrient availability in the Xenopus laevis CNS. Journal of Experimental Biology 220:358–

368. doi:10.1242/jeb.151043

Meltzer S, Bagley JA, Perez GL, O’Brien CE, DeVault L, Guo Y, Jan LY, Jan YN. 2017.

Phospholipid Homeostasis Regulates Dendrite Morphogenesis in Drosophila Sensory

Neurons. Cell Rep 21:859–866. doi:10.1016/j.celrep.2017.09.089

Meltzer S, Yadav S, Lee J, Soba P, Younger SH, Jin P, Zhang W, Parrish J, Jan LY, Jan

YN. 2016. Epidermis-Derived Semaphorin Promotes Dendrite Self-Avoidance by Regulating

Dendrite-Substrate Adhesion in Drosophila Sensory Neurons. Neuron 89:741–755.

doi:10.1016/j.neuron.2016.01.020

Morton GJ, Meek TH, Schwartz MW. 2014. Neurobiology of food intake in health and

disease. Nat Rev Neurosci 15:367–378. doi:10.1038/nrn3745

Nye DMR, Albertson RM, Weiner AT, Ian Hertzler J, Shorey M, Goberdhan DCI, Wilson C,

Janes KA, Rolls MM. 2020. The receptor tyrosine kinase Ror is required for dendrite

regeneration in Drosophila neurons. PLoS Biol 18. doi:10.1371/journal.pbio.3000657

126

Okamoto N, Nishimura T. 2015. Signaling from Glia and Cholinergic Neurons Controls

Nutrient-Dependent Production of an Insulin-like Peptide for Drosophila Body Growth. Dev

Cell 35:295–310. doi:10.1016/j.devcel.2015.10.003

Onodera K, Baba S, Murakami A, Uemura T, Usui T. 2017. Small conductance Ca2+activated K+channels induce the firing pause periods during the activation of drosophila

nociceptive neurons. Elife 6:1–17. doi:10.7554/eLife.29754.001

Padilla SL, Qiu J, Soden ME, Sanz E, Nestor CC, Barker FD, Quintana A, Zweifel LS,

Rønnekleiv OK, Kelly MJ, Palmiter RD. 2016. Agouti-related peptide neural circuits mediate

adaptive behaviors in the starved state. Nat Neurosci 19:734–741. doi:10.1038/nn.4274

Palanker Musselman L, Fink JL, Narzinski K, Ramachandran PV, Sukumar Hathiramani S,

Cagan RL, Baranski TJ. 2011. A high-sugar diet produces obesity and insulin resistance in

wild-type Drosophila. Dis Model Mech 4:842–849. doi:10.1242/dmm.007948

Parrish JZ, Xu P, Kim CC, Jan LY, Jan YN. 2009. The microRNA bantam Functions in

Epithelial Cells to Regulate Scaling Growth of Dendrite Arbors in Drosophila Sensory

Neurons. Neuron 63:788–802. doi:10.1016/j.neuron.2009.08.006

Piper MDW, Blanc E, Leitão-Gonçalves R, Yang M, He X, Linford NJ, Hoddinott MP, Hopfen

C, Soultoukis GA, Niemeyer C, Kerr F, Pletcher SD, Ribeiro C, Partridge L. 2014. A holidic

medium for Drosophila melanogaster. Nat Methods 11:100–105. doi:10.1038/nmeth.2731

Piper MDW, Soultoukis GA, Blanc E, Mesaros A, Herbert SL, Juricic P, He X, Atanassov I,

Salmonowicz H, Yang M, Simpson SJ, Ribeiro C, Partridge L. 2017. Matching Dietary Amino

Acid Balance to the In Silico-Translated Exome Optimizes Growth and Reproduction without

Cost to Lifespan. Cell Metab 25:610–621. doi:10.1016/j.cmet.2017.02.005

Poe AR, Tang L, Wang B, Li Y, Sapar ML, Han C. 2017. Dendritic space-filling requires a

neuronal type-specific extracellular permissive signal in Drosophila. Proceedings of the

National Academy of Sciences 114:E8062–E8071. doi:10.1073/pnas.1707467114

Poe AR, Xu Y, Zhang C, Lei J, Li K, Labib D, Han C. 2020. Low FoxO expression in

drosophila somatosensory neurons protects dendrite growth under nutrient restriction. Elife

9:1–47. doi:10.7554/eLife.53351

127

Prado EL, Dewey KG. 2014. Nutrition and brain development in early life. Nutr Rev 72:267–

284. doi:10.1111/nure.12102

Rajan A, Perrimon N. 2012. Drosophila cytokine unpaired 2 regulates physiological

homeostasis by remotely controlling insulin secretion. Cell 151:123–137.

doi:10.1016/j.cell.2012.08.019

Rincel M, Lépinay AL, Janthakhin Y, Soudain G, Yvon S, da Silva S, Joffre C, Aubert A,

Séré A, Layé S, Theodorou V, Ferreira G, Darnaudéry M. 2018. Maternal high-fat diet and

early life stress differentially modulate spine density and dendritic morphology in the medial

prefrontal cortex of juvenile and adult rats. Brain Struct Funct 223:883–895.

doi:10.1007/s00429-017-1526-8

Ripp C, Loth J, Petrova I, Linnemannstöns K, Ulepic M, Fradkin L, Noordermeer J, Wodarz

A. 2018. Drosophila Ror is a nervous system-specific co-receptor for Wnt ligands. Biol Open

7. doi:10.1242/bio.033001

Schuster CM, Davis GW, Fetter RD, Goodman CS. 1996. Genetic Dissection of Structural

and Functional Components of Synaptic Plasticity. I. Fasciclin II Controls Synaptic

Stabilization and Growth. Neuron 17:641–654. doi:10.1016/S0896-6273(00)80197-X

Shibata M, Favero DS, Takebayashi R, Takebayashi A, Kawamura A, Rymen B, Hosokawa

Y, Sugimoto K. 2022. Trihelix transcription factors GTL1 and DF1 prevent aberrant root hair

formation in an excess nutrient condition. New Phytol 235:1426–1441.

doi:10.1111/nph.18255

Shim J, Gururaja-Rao S, Banerjee U. 2013. Nutritional regulation of stem and progenitor

cells in Drosophila. Development 140:4647–4656. doi:10.1242/dev.079087

Shimada-Niwa Y, Niwa R. 2014. Serotonergic neurons respond to nutrients and regulate the

timing of steroid hormone biosynthesis in Drosophila. Nat Commun 5:5778.

doi:10.1038/ncomms6778

Shimono K, Fujishima K, Nomura T, Ohashi M, Usui T, Kengaku M, Toyoda A, Uemura T.

2015. An evolutionarily conserved protein CHORD regulates scaling of dendritic arbors with

body size. Sci Rep 4:4415. doi:10.1038/srep04415

128

Sopko R, Perrimon N. 2013. Receptor tyrosine kinases in Drosophila development. Cold

Spring Harb Perspect Biol 5. doi:10.1101/cshperspect.a009050

St Pierre SE, Galindo MI, Couso JP, Thor S. 2002. Control of Drosophila imaginal disc

development by rotund and roughened eye : differentially expressed transcripts of the same

gene encoding functionally distinct zinc finger proteins. Development 129:1273–1281.

doi:10.1242/dev.129.5.1273

Stokes BA, Yadav S, Shokal U, Smith LC, Eleftherianos I. 2015. Bacterial and fungal pattern

recognition receptors in homologous innate signaling pathways of insects and mammals.

Front Microbiol 6. doi:10.3389/fmicb.2015.00019

Symmonds M, Emmanuel JJ, Drew ME, Batterham RL, Dolan RJ. 2010. Metabolic State

Alters Economic Decision Making under Risk in Humans. PLoS One 5:e11090.

doi:10.1371/journal.pone.0011090

Tenenbaum CM, Misra M, Alizzi RA, Gavis ER. 2017. Enclosure of Dendrites by Epidermal

Cells Restricts Branching and Permits Coordinated Development of Spatially Overlapping

Sensory Neurons. Cell Rep 20:3043–3056. doi:10.1016/j.celrep.2017.09.001

Terada S-I, Matsubara D, Onodera K, Matsuzaki M, Uemura T, Usui T. 2016. Neuronal

processing of noxious thermal stimuli mediated by dendritic Ca2+ influx in Drosophila

somatosensory neurons. Elife 5:1–26. doi:10.7554/eLife.12959

Texada MJ, Koyama T, Rewitz K. 2020. Regulation of body size and growth control.

Genetics 216:269–313. doi:10.1534/genetics.120.303095

Tracey WD, Wilson RI, Laurent G, Benzer S. 2003. painless, a Drosophila Gene Essential

for Nociception. Cell 113:261–273. doi:10.1016/S0092-8674(03)00272-1

Tsubouchi A, Caldwell JC, Tracey WD. 2012. Dendritic Filopodia, Ripped Pocket, NOMPC,

and NMDARs Contribute to the Sense of Touch in Drosophila Larvae. Current Biology

22:2124–2134. doi:10.1016/j.cub.2012.09.019

Valnegri P, Puram S v., Bonni A. 2015. Regulation of dendrite morphogenesis by extrinsic

cues. Trends Neurosci 38:439–447. doi:10.1016/j.tins.2015.05.003

129

van Amerongen R, Nusse R. 2009. Towards an integrated view of Wnt signaling in

development. Development 136:3205–3214. doi:10.1242/dev.033910

Wang L, Karpac J, Jasper H. 2014. Promoting longevity by maintaining metabolic and

proliferative homeostasis. Journal of Experimental Biology 217:109–118.

doi:10.1242/jeb.089920

Watanabe K, Furumizo Y, Usui T, Hattori Y, Uemura T. 2017. Nutrient-dependent increased

dendritic arborization of somatosensory neurons. Genes to Cells 22:105–114.

doi:10.1111/gtc.12451

Watanabe K, Kanaoka Y, Mizutani S, Uchiyama H, Yajima S, Watada M, Uemura T, Hattori

Y. 2019. Interspecies Comparative Analyses Reveal Distinct Carbohydrate-Responsive

Systems among Drosophila Species. Cell Rep 28:2594-2607.e7.

doi:10.1016/j.celrep.2019.08.030

Xiang Y, Yuan Q, Vogt N, Looger LL, Jan LY, Jan YN. 2010. Light-avoidance-mediating

photoreceptors tile the Drosophila larval body wall. Nature 468:921–926.

doi:10.1038/nature09576

Yamanaka N, Romero NM, Martin FA, Rewitz KF, Sun M, O’Connor MB, Léopold P. 2013.

Neuroendocrine Control of Drosophila Larval Light Preference. Science (1979) 341:1113–

1116. doi:10.1126/science.1241210

Yan Z, Zhang W, He Y, Gorczyca D, Xiang Y, Cheng LE, Meltzer S, Jan LY, Jan YN. 2013.

Drosophila NOMPC is a mechanotransduction channel subunit for gentle-touch sensation.

Nature 493:221–225. doi:10.1038/nature11685

Yang H, Kronhamn J, Ekström J, Korkut GG, Hultmark D. 2015. JAK / STAT signaling

in Drosophila muscles controls the cellular immune response against parasitoid infection .

EMBO Rep 16:1664–1672. doi:10.15252/embr.201540277

Yasunaga K, Kanamori T, Morikawa R, Suzuki E, Emoto K. 2010. Dendrite Reshaping of

Adult Drosophila Sensory Neurons Requires Matrix Metalloproteinase-Mediated Modification

of the Basement Membranes. Dev Cell 18:621–632. doi:10.1016/j.devcel.2010.02.010

130

Zhong L, Hwang RY, Tracey WD. 2010. Pickpocket Is a DEG/ENaC Protein Required for

Mechanical Nociception in Drosophila Larvae. Current Biology 20:429–434.

doi:10.1016/j.cub.2009.12.057

Ziegler AB, Thiele C, Tenedini F, Richard M, Leyendecker P, Hoermann A, Soba P,

Tavosanis G. 2017. Cell-Autonomous Control of Neuronal Dendrite Expansion via the Fatty

Acid Synthesis Regulator SREBP. Cell Rep 21:3346–3353.

doi:10.1016/j.celrep.2017.11.069

131

注釈

本研究は、複数の共同研究者とともに行われた。特に、研究の進行や得

られた実験結果の解析及び解釈については、服部佑佳子博士と上村匡教授と議論を

重ねて方針を吟味した。本論文の実験データの大部分を自らが取得したが、以下の

実験には共同研究者が寄与している。図 48, 49B の RNA-seq 解析では、渡辺佳織博

士がサンプル調製を行い、服部佑佳子博士がデータ解析を行った。図 58 では、小野

寺孝興博士が電気生理実験を行った。また、図 46A, B の C3da neuron の画像は林優

作氏が取得した。

132

謝辞

学部の卒業研究生として上村研に加わってからこれまで約7年間、上村匡教授と服

部佑佳子助教には、特にお世話になりました。日々の研究では、得たデータについ

て綿密に議論をした上で、数々の助言をいただきました。また、実験手法やデータ

解析だけでなく、文書作成や学会発表の準備など、研究生活で必須のノウハウを熱

心にご指導いただきました。お二方から教えていただいたことは、研究に限らず、

私がこれからのキャリアを歩んで様々な仕事をする上でも活きていくと思います。

心よりお礼申し上げます。また、渡辺佳織博士には、ショウジョウバエの飼育方法

から分子生物学的な実験手法に至るまで、数多くの指導をしていただきました。碓

井理夫講師や小野寺孝興博士には本研究(特に電気生理学的解析に関わる実験)に

関して、多くの協力、助言をしていただき、参考となる文献も教えていただきまし

た。また、他の上村研究室のメンバーの方々にも、ラボミーティングにおいて大変

有意義なコメントや助言をいただきました。二股真由美さんには、ショウジョウバ

エの

作りをはじめとする実験補助をしていただきました。また、秘書の沖かなえ

さん、森口良子さん、今井博子さんには事務手続きを補助していただきました。お

かげさまで円滑に研究を進めることができました。以上の上村研究室の方々の助け

があってこそ、ここまで研究を続けることができました。本当にありがとうござい

ました。

本研究の遂行にあたってお世話になった方々にも感謝申し上げます。京都大

学大学院生命科学研究科の James A. Hejna 教授と京都大学ヒト生物学高等研究拠点の

Spyros Goulas 講師には、根拠論文の英文校正をしていただきました。京都大学大学

院生命科学研究科の近藤武史助教と山銅ゆかりさんには、ライブラリ調製などを含

めた RNA-seq 解析を行って頂きました。カリフォルニア大学リバーサイド校の山中

直岐准教授には Light/dark choice assay の実験方法を丁寧に教えていただきました。

また、筑波大学の丹羽隆介教授、島田裕子助教、岡本直樹助教には、ショウジョウ

バエ幼虫の成長速度を操作する方法を教えていただきました。京都大学大学院生命

科学研究科の神戸大朋准教授にも本研究についてご議論いただき、栄養素の知識を

133

ご教授いただきました。The Pennsylvania State University の Dr. Melissa Rolls、Curie

Institute の Dr. Pierre Leopold と佐奈喜裕哉博士、京都大学大学院生命科学研究科の井

垣達吏教授、榎本将人助教、井藤喬夫博士、中村麻衣博士、群馬大学の西村隆史教

授、秋田大学の山崎正和准教授、金沢大学の佐藤純教授には、ショウジョウバエ系

統を分与して頂きました。この他にも、京都工芸繊維大学ショウジョウバエ遺伝資

源センター、国立遺伝学研究所、Bloomington Drosophila Stock Center、Vienna

Drosophila RNAi Center からショウジョウバエの系統を、Developmental Studies

Hybridoma Bank には抗体を供与していただいた他、研究ツールや先行研究の日々の

情報収集には、Flybase を活用させていただきました。また、令和 2 年 4 月から令和

4 年 3 月まで日本学術振興会の特別研究員 DC2 として研究に従事させていただきま

した。心より感謝申し上げます。

最後に、これまで私の研究生活を温かく見守り、支えてくださった家族や友

人に厚くお礼申し上げます。

本学位論文は以下の学術論文の内容に基づいて書かれたものです。

Yasutetsu Kanaoka, Koun Onodera, Kaori Watanabe, Yusaku Hayashi, Tadao Usui, Tadashi

Uemura, and Yukako Hattori

Inter-organ Wingless/Ror/Akt signaling regulates nutrient-dependent hyperarborization of

somatosensory neurons.

eLife, 12:e79461, 2023. doi:10.7554/eLife.79461

金岡

泰哲

134

...

参考文献をもっと見る

全国の大学の
卒論・修論・学位論文

一発検索!

この論文の関連論文を見る