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Quercetin suppresses the migration of hepatocellular carcinoma cells stimulated by hepatocyte growth factor or transforming growth factor-α: Attenuation of AKT signaling pathway

山田, 紀子 岐阜大学

2021.03.25

概要

天然のポリフェノールであるフラボノイドは，食用植物に広く含まれている機能性成分である。フラボノイドのうち主要なフラボノールであるquercetinは，特にタマネギに多く含まれ，心血管疾患のリスクを低下させるほか，さまざまな組織に由来するがん細胞に対し抗がん作用を示すことが報告されている。肝細胞がん（HCC）において，外科的手術や肝移植などの治療は近年進歩しているが，体内を循環する腫瘍細胞を原因とする転移や再発が非常に多く，HCC患者の生存率は依然として低い。HCC細胞の遊走と浸潤に関して，これまでhepatocyte growth factor (HGF)/c-mesenchymalepithelial transition factor receptor (c-MET)およびtransforming growth factor-α(TGF-α)/ epidermal growth factor receptor (EGFR)により誘導されるmitogen-activated protein kinases(MAPKs)およびAKTシグナル伝達経路の活性化が関与していることが明らかにされている。一方，quercetinおよびその誘導体であるmyricetinは，HCC細胞に対する増殖抑制作用が報告されているが，細胞遊走に対する作用については明らかではなかった。本研究では，HGFおよびTGF-αによるヒトHCC由来HuH7細胞の遊走に対するフラボノール，特にquercetinの影響を検討した。

【対象と方法】
　細胞の遊走能に関し，ヒトHCC由来HuH7細胞を，10％牛胎仔血清を含むRPMI1640培地で培養後,無血清としquercetin（0，3，5，7µM），myricetin（7µM）およびisokaempferide（7µM）で前処置後，HGF（30ng/ml）またはTGF-α（10ng/ml）で刺激し，Boyden chamber法を用いて解析した。c-MET，EGFR，p38MAPK，AKT，phosphoinositide 3-kinase(PI3K)のリン酸化に関し，10％牛胎仔血清を含むRPMI1640培地で，細胞を3日間培養後，培地を無血清とし，24時間後，quercetin（0，10，30µM），myricetin（10µM）で1時間の前処置を行い，HGF（30ng/ml）またはTGF-α（30ng/ml）で刺激し，その後細胞を回収し，Western blot法で解析を行った。

【結果】
　Quercetinは，HGFによるヒトHCC由来HuH7細胞の遊走を3，5，7µMで，TGF-αによる遊走を5，7µMで用量依存的に抑制した。加えてmyricetinもHGFおよびTGF-αによる細胞遊走を7µMで抑制した。一方，不活性型フラボノールであるisokaempferideは，HGFおよびTGF-αによる細胞遊走に何ら影響を及ぼさなかった。Quercetinおよびmyricetinは，c-METおよびEGFRの自己リン酸化に何ら影響を及ぼさなかった。Quercetinは，HGFおよびTGF-αによるp38MAPKのリン酸化に何ら影響を及ぼさなかったが，HGFおよびTGF-αによるAKTのリン酸化は濃度依存的に30µMで有意に抑制した。また，myricetinもHGFおよびTGF-αによるAKTのリン酸化を10µMで有意に抑制した。加えてquercetinは，HGFおよびTGF-αによるPI3Kのリン酸化を30µMで有意に抑制した。一方，isokaempferideは，HGFおよびTGF-αによるAKTのリン酸化に何ら影響を及ぼさなかった。

【考察】
　フラボノールであるquercetinおよびmyricetinは，HGFおよびTGF-αによるヒトHCC由来HuH7細胞の遊走を抑制することを示した。先行研究では，HuH7細胞の遊走における細胞内シグナル伝達に関して，HGFおよびTGF-αはPI3K/AKTおよびp38MAPKを介して促進することを明らかにしている。Quercetinとmyricetinは，HGF-およびTGF-αの受容体チロシンキナーゼの自己リン酸化に何ら影響しなかった。一方，quercetinは，HGFまたはTGF-αによるp38MAPKの活性化にも何ら影響しなかったが，AKTの活性化を抑制した。さらに，myricetinもHGFおよびTGF-αによるAKTの活性化を有意に抑制した。細胞内シグナル伝達においては，PI3KがAKTの上流で機能していることが知られている。Quercetinは，HGFおよびTGF-αによるPI3Kの活性化も顕著に抑制した。以上の結果から，quercetinおよびmyricetinは，p38MAPKシグナル伝達経路ではなく，AKTシグナル伝達経路の阻害によりHGFおよびTGF-αによるHuH7細胞の遊走を抑制することが示唆された。以上の知見より，フラボノールがHCCの転移および再発に対する予防薬の候補となり得ることが示唆された。

【結論】
　フラボノールであるquercetinは，p38MAPKではなくAKTのシグナル伝達経路を阻害することにより，HGFおよびTGF-αによるHCC細胞の遊走を抑制することが強く示唆された。

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