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Irradiation Accelerates Plaque Formation and Cellular Senescence in Flow-Altered Carotid Arteries of Apolipoprotein E Knock-Out Mice

Yamamoto, Yu 京都大学 DOI:10.14989/doctor.k23607

2022.01.24

概要

【背景・目的】
がん治療の進歩が患者の予後を改善させた一方、がん治療に伴う長期的合併症が問題となっている。頭頚部がん領域では、放射線誘発性頚動脈硬化症による虚血性脳卒中が、がんサバイバーの生命予後やADL に影響を与える。
近年、慢性疾患・慢性炎症の新たな機序として、Senescence-associated secretaryphenotype (SASP) と呼ばれる、DNA 損傷反応を介し老化細胞から炎症性サイトカインの分泌反応が引き起される現象が注目されている。動脈硬化領域では、プラークにおけるDNA 損傷や老化細胞の蓄積が報告されているが、放射線照射誘発性頚動脈硬化症と SASPの関連性は示されていない。
本研究の目的の 1 つは、放射線誘発性頚動脈硬化症のモデルマウスを作成することである。放射線照射単独ではマウス頚動脈プラークの発生率が増加しないことが先行研究により示されており、頚動脈に外科処置を加え動脈硬化を惹起させた上で、放射線照射した。2 つ目は、放射線照射後の頚動脈プラーク形成におけるSASP の可能性について検証することである。

【方法】
高脂肪食を与えた 9 週齢の雄アポリポタンパク質 E 欠損マウスに対し、左上甲状腺動脈を温存するよう左頚動脈分枝を結紮し、血行力学的負荷によって動脈硬化を惹起させた。結紮術 2 週後にガンマ線 6Gy で全身照射し、照射 4 週後に左総頚動脈を採取した。Elastica van Gieson 染色、免疫蛍光染色法、免疫組織染色法、定量 PCR 法で照射群と非照射群の総頚動脈を比較した。

【結果】
照射群の 90.9%、非照射群の72.3%に病理学的な動脈硬化進行病変が認められ、照射群では非照射群に比べ内膜面積が有意に大きかった。マクロファージで陽性となるIba-1 は、非照射群と比較し照射群のプラークで有意に高頻度に発現していた。また、alpha smooth muscle actin (α-SMA) およびvimentin で血管平滑筋細胞 (VSMC) の形質 (それぞれ収縮型、脱分化型を反映) を評価したところ、vimentin/α-SMA の面積比率は照射群で有意に高かった。2 本鎖 DNA 損傷反応を反映する 53BP1 は、照射群で有意に高く発現していた。照射群において、プラーク内の 53BP1 陽性細胞のうち、81.3 ±7.55%が vimentin 陽性であったのに対し、Iba-1 陽性は 9.96 ± 6.13%と低かった。サイクリン依存性キナーゼ阻害タンパク質 p16INK4a、p21 は、非照射群に比べ照射群のプラークで有意に高く発現していた。さらに炎症関連遺伝子の発現は照射群で有意に高かった。

【考察】
今回のモデルマウスでは、照射群の頚動脈においてプラーク量の増大、マクロファージ集積の増加、VSMC の脱分化進行が認められ、放射線照射によって動脈硬化が促進することが示された。さらに、照射プラークでは DNA 損傷反応の上昇、細胞老化の特徴である細胞周期の停止、炎症反応の上昇が認められ、SASP を示唆する結果であった。長期的な DNA 損傷が脱分化型 VSMC に偏在していたことから、放射線照射による血管局所の DNA 損傷がプラークの形成・進展に重要であると考えられた。

【結語】
放射線照射によりマウス実験的頚動脈プラークが増大した。放射線誘発性動脈硬化症の機序の一つとして、SASP が関与している可能性がある。今回のモデルマウスは、放射線誘発性動脈硬化症の病態解明に寄与することが期待される。

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