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Calcium-Binding Protein S100A4 Is Upregulated in Carotid Atherosclerotic Plaques and Contributes to Expansive Remodeling

Nagata, Manabu 京都大学 DOI:10.14989/doctor.r13515

2022.11.24

概要

頚動脈狭窄症はアテローム血栓性脳梗塞の主な原因の一つである。血管外径が拡張した陽性リモデリングを伴う頚動脈プラークが脳虚血イベントと関連することが報告されているが、その分子メカニズムや病理学的意義には不明な点が多い。血管リモデリングにおいて、マトリックスメタロプロテアーゼ(MMPs)の発現亢進との関連性が指摘されている。動脈硬化巣におけるMMPsは主にマクロファージまたはマクロファージ由来の泡沫細胞より産生されると考えられていたが、近年血管平滑筋細胞由来の泡沫細胞の重要性も指摘されている。S100A4（S100 calcium-binding protein A4）は脱分化型血管平滑筋細胞や様々な腫瘍細胞で発現の亢進がみられ、細胞内外で機能を持つタンパク質である。腫瘍組織においてS100A4はMMPsの発現を亢進し、転移能や増殖能に関与するとされるが、動脈硬化巣でのS100A4の役割は不明である。本研究では、頚動脈プラーク内でS100A4の発現が亢進し、MMPsの発現亢進を介して陽性リモデリングに寄与しているのではないかという仮説を立て検証した。

　2012年6月から2016年6月に京都大学附属病院で頚動脈内膜剥離術を施行し、PCR用の頚動脈プラーク検体を採取できた連続27例を対象とした。術前の頚動脈MRIを用いて陽性リモデリングの程度を定量評価した。定量的PCRを用いて摘出標本におけるS100A4, MMP-2, MMP-9, MMP-13の発現を評価した。ヒト頚動脈の陽性リモデリングは、S100A4, MMP-2, MMP-9の発現量と正の相関を示した。また、S100A4発現量は、MMP-2, MMP-9, MMP-13の発現量と正の相関を示した。ヒト頚動脈プラークの免疫染色による評価では、S100A4は血管平滑筋細胞とプラーク肩部および辺縁部に存在する血管平滑筋細胞由来の泡沫細胞で発現を認めた。

　次に、ApoEノックアウトマウスの頚動脈部分結紮モデルを用いて頚動脈プラークの形成過程におけるS100A4発現の程度を調べた。頚動脈部分結紮の1週間後より中膜増大が生じ、6週間後には陽性リモデリングを伴うプラーク形成を認めた。定量的PCRでは、経時的にS100A4発現の亢進を認めた。また、MMP-2,MMP-13は1週間後より発現が亢進していた。

　さらにinvitroにてS100A4の血管平滑筋細胞における働きを検証した。リコンビナントS100A4タンパク質は血管平滑筋細胞においてMMP-2,MMP-9,MMP-13の発現を亢進させた。また、血管平滑筋細胞の増殖能および遊走能を亢進させた。

　本研究により、ヒト頚動脈プラークでS100A4の発現が亢進し、その発現の程度が頚動脈陽性リモデリングと相関することが示された。さらに免疫組織学的解析により頚動脈プラークにおいてS100A4陽性細胞が主に血管平滑筋細胞由来であり、MMPsを発現していることが示された。S100A4の動脈硬化巣における役割について、さらなる検討が必要であるが、MMPsの発現亢進や血管平滑筋細胞の増殖能及び遊走能を亢進させることで陽性リモデリングを伴う不安定プラーク形成に影響を与えている可能性が示唆された。本研究は、脳虚血イベントと関連する頚動脈プラークの治療の進展に寄与すると考えられる。

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参考文献

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