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IgG4関連疾患モデルマウスの唾液腺炎におけるCCL8-CCR8経路の病態形成での役割と治療標的としての可能性

本田, 文香 筑波大学 DOI:10.15068/0002005636

2022.11.24

概要

1.1 IgG4関連疾患とは
　IgG4関連疾患(Immunoglobulin G4-related disease: IgG4-RD)は、⾎清IgG4の上昇と、種々の臓器の腫⼤、IgG4陽性形質細胞の浸潤と線維化を特徴とし[1]、2001年に本邦より初めて報告された疾患である[2]。罹患臓器は、涙腺・唾液腺・膵臓・胆管・後腹膜腔など広範囲に及びうるが単⼀臓器のこともあり、各臓器の専⾨家から疾患概念が提唱され、近年、既存の疾患がIgG4-RDに再分類されている[3]。涙腺や唾液腺の両側性腫脹を特徴とするミクリッツ病は、もともとシェーグレン症候群の亜型とされていたが、シェーグレン症候群で⾒られる特異抗体である抗SS-A抗体、抗SS-B抗体は通常陰性であり[4]、⾎清IgG4値の上昇が特徴であることから、IgG4-RDに再分類されたという歴史がある[3]。
　IgG4-RDでは、アレルギー疾患の合併が多いことが報告されているが[5]、ミクリッツ病とシェーグレン症候群および健常コントロールの⼝唇唾液腺におけるサイトカイン産⽣を⽐較した研究において、ミクリッツ病ではtype-2 T helper(Th2)関連サイトカインであるIL-4、またIL-10、TGF(Transforming growth factor)-βといった制御性T細胞関連のサイトカインの有意な発現上昇が認められる⼀⽅で、IFN-γ、IL-17には有意差が認められず、Th2優位の免疫環境を⽰すことが⽰唆されている[4]。
　IgG4-RDでは、⾎清IgG4と臓器へのIgG4陽性形質細胞の浸潤が特徴とされているものの[1]、IgG4の病態形成における役割は未だ不明である。健常⼈における⾎清総IgGにおけるIgG4の割合は通常5%以下であり[6]、基準値内での個⼈差が⼤きいものの、個⼈における値は通常⼀定であるとされる[7]。IL-4やIL-13といったTh2サイトカインはIgG4やIgEへのクラススイッチを引き起こすことが知られているが[6]、さらにIL-10が加わると、よりIgG4へのクラススイッチへシフトすることが報告されている[8]。また、Th2細胞や濾胞性T細胞(Follicular helper Tcell; Tfh)から産⽣されるIL-21も、B細胞や形質細胞の活性化やIgG4へのクラススイッチ亢進に関与することが報告されている[9]。IgG4-RDでは⾎清IgG4だけでなく組織におけるIgG4陽性形質細胞が増加していること、ステロイドが有効であることから、⾃⼰免疫的な病態、すなわち病原性を持つ⾃⼰抗体の存在が想定されてきたが、⼀部の⾃⼰免疫性膵炎において抗ラミニン511-E8抗体の存在が報告されているのみで[10]、その他の臓器病変における病原的⾃⼰抗体の存在は未だ明らかでない。
　そのほか、近年CD4陽性細胞傷害性T細胞が、IgG4-RDの病変局所でIFN-γを産⽣し、病態形成に関与するとの報告[11]や、末梢⾎中のTfh1、Tfh2がIgG4-RDで上昇しており、このうち、Tfh2はplasmablastの分化やIgG4産⽣に関与するという報告があり[12]、複数のCD4陽性T細胞サブセットが病態に関与する可能性が⽰唆されている[9]。また、IgG4-RDの末梢⾎中のplasmablastは健常⼈や他の炎症性疾患と⽐較し有意に増加しており、診断や治療反応性の判断においてバイオマーカーとして有⽤である可能性が報告されている[9][13]。
　治療としては、ステロイドが有効であるが、ステロイド減量後の再燃例も多く、臨床的な課題である[14]。また、ステロイド投与による糖尿病や⾼⾎圧といった合併症も臨床的に問題となることが多く、病因に基づいた疾患特異的な治療戦略の構築が求められている。

1.2 IgG4関連疾患とCCL18(CC chemokine ligand 18)-CCR8(CC chemokine receptor 8)経路
　先⾏研究において、いずれも唾液腺炎をきたすIgG4-RDとシェーグレン症候群の⼝唇唾液腺における遺伝⼦発現を、DNAマイクロアレイにより網羅的に⽐較し、IgG4-RDの⼝唇唾液腺で相対的に発現が上昇していた発現変動遺伝⼦の中から、T細胞やB細胞のケモタキシス、線維化に関わるケモカインであるCCL18が同定された[15]。IgG4-RDの⼝唇唾液腺に浸潤するマクロファージ、樹状細胞、形質細胞では、シェーグレン症候群、健常⼈コントロールと⽐較して、有意にCCL18のmRNAレベル、タンパクレベルでの発現が増加していた[9][15]。さらに、IgG4-RDの顎下腺では、CD163陽性M2マクロファージがCCL18を産⽣し、線維化スコアと相関することや[16]、⾎清CCL18濃度はIgG4-RDの疾患活動性および罹患臓器数と相関すること[17]、invitroにおいて、CCL18はIL-4、IL-10と共にIgG4へのクラススイッチに関わること[18]が報告されている。
　IgG4-RDとシェーグレン症候群は、共に唾液腺炎を⽣じるものの、臨床的には性差やステロイド反応性が異なる[4][15]。IgG4-RDとシェーグレン症候群の網羅的遺伝⼦解析から抽出されたCCL18およびその受容体であるCCR8経路は、IgG4-RDの病態へ関与していることが⽰唆される。

1.3 IgG4関連疾患のモデルマウス
　免疫難病の病因や病態形成のメカニズムの解明、また治療標的候補分⼦に関する薬剤の有効性を明らかにするにあたっては、疾患モデルマウスを⽤いたアプローチが⼤きな役割を果たすが、IgG4-RDにおいては、マウスがIgG4サブタイプを持たないことから、IgG4-RDの病態を完全に再現したモデルマウスの開発が課題である。LAT(The linker for activation of T cells)Y136F knock-in mice(LATマウス)は、LATの136番⽬のチロシンがフェニルアラニンに変異したマウスであり、Th2優位の免疫応答、⾎清IgG1、IgEの上昇をきたし、リンパ増殖性疾患を⾃然発症する[19]。LATマウスがこのような特徴を呈するメカニズムについては、未だ明らかにされていないものの、ヒトIgG4-RDと類似した特徴からモデルマウスとなりうる可能性について着⽬された。近年、LATマウスの唾液腺、膵臓、腎臓[20]、硬膜[21]といった臓器に、線維化を伴うIgG1陽性形質細胞浸潤をきたし、ステロイド投与によって病変の改善を認めることが報告されており[20]、IgG4-RDと類似した特徴を持つ疾患モデルマウスとして期待されている。現在、LATマウス以外にも、MRL/lprマウスへのpoly(I.C)投与による⾃⼰免疫性膵炎モデル[22]や、ヒトTLR7を強発現させたhuTLR7Tg/mTlr7KOマウス[23]、などが疾患モデルマウスとなる可能性が報告されている。この中で、LATマウスの強みは、多臓器にIgG1陽性形質細胞浸潤と線維化を早期に⾃然発症するだけでなく、IgG4-RDで特徴とされるTh2優位の免疫応答を⽰し、ステロイド投与による臓器病変の改善も明らかにされていることから[20]、ヒトIgG4-RDの免疫応答により類似した環境をin vivoで再現可能である、という点である。
　CCR8のT細胞における発現はTh2条件で上昇するとされ[24][25]、この点はヒトとマウスで共通である⼀⽅、マウスはCCL18を持たず、ヒトCCL18の機能的アナログはマウスCCL8であるとされている[25]。いずれもIL-4およびIL-10によって主にマクロファージから産⽣され、CCR8陽性細胞のケモタキシスを誘導する[25]。今回LATマウスを⽤いるにあたっては、CCL8-CCR8経路を解析することで、IgG4-RDに対する治療標的としての可能性を検討することとした。

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参考文献

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