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Mechanisms of thrombin-Induced myometrial contractions: Potential targets of progesterone

Nishimura, Fumitomo 京都大学 DOI:10.14989/doctor.r13514

2022.11.24

概要

絨毛膜下血腫など妊娠中の子宮内出血は、早産のリスク因子である。また常位胎盤早期剥離では、胎盤後血腫により強力な子宮収縮が生じる。一方トロンビンは血液中に豊富に含まれる凝固因子であり、子宮収縮を引き起こすことが知られている。本研究はトロンビンによる子宮筋収縮のメカニズムについて解析を行った。

　常位胎盤早期剥離による子宮摘出症例の免疫蛍光染色では、子宮筋層内にトロンビンが浸潤し、その周囲の子宮筋細胞には、トロンビン受容体であるprotease activated receptor 1(PAR1)が高発現していた。

　ヒト初代子宮平滑筋細胞を用いてcollagen lattice assayを行い細胞収縮を定量化すると、トロンビンおよびPAR1活性化ペプチド投与では、投与直後より子宮平滑筋細胞の収縮が始まった。逆にPAR1阻害剤は、トロンビンによる子宮筋収縮を抑制した。タイムラプス撮影でもトロンビンによる子宮筋細胞の収縮に伴う形状変化が観察された。さらにトロンビンはPAR1を介してミオシン軽鎖のリン酸化を生じさせ、ミオシン軽鎖キナーゼ阻害剤あるいはRho関連蛋白キナーゼ阻害剤は、トロンビンによる子宮平滑筋収縮を抑制した。以上よりトロンビンはPAR1を介してミオシン軽鎖キナーゼとRho関連蛋白キナーゼを活性化させ、これらのリン酸化酵素がミオシン軽鎖をさらにリン酸化・活性化させ、アクチン−ミオシンタンパクによる子宮平滑筋収縮が生じることが示された。

　プロスタグランジン(PG)も子宮平滑筋を収縮させることが知られており、次にPGとトロンビンの関係につき検討を行った。トロンビンは子宮平滑筋細胞において、PG産生の律速酵素であるProstaglandin-endoperoxidesynthase2(PTGS2あるいはCOX2)mRNA発現およびPGE2、F2αの産生を促進し、COX2阻害剤のインドメタシンはトロンビンによる子宮平滑筋収縮を部分的に抑制した。さらにトロンビンは、子宮平滑筋細胞において、炎症性サイトカインのIL-1β遺伝子IL1BmRNA発現を増加させ、IL-1βを投与するとPTGS2 mRNA発現が増加した。つまりトロンビンによるPGE2、F2αの産生は、IL-1βを介していることが明らかになった。さらにトロンビン、PGE2、PGF2α、あるいはIL-1βは、PGE2の受容体の1つであるEP3遺伝子PTGER3 mRNAの発現を低下させ、トロンビンによるPG経路活性化に対するnegative feedback機構が働いていることが示唆された。

　プロゲステロンは子宮平滑筋の弛緩作用を有するが、トロンビンとのかかわりを検討した。Collagen lattice assayにおいて、プロゲステロンはトロンビンによる子宮平滑筋細胞の収縮を部分的に抑制した。これはトロンビンによるPTGS2,IL1B mRNAの発現抑制、およびPAR1受容体遺伝子F2R mRNAの発現抑制による可能性がある。

　以上より、トロンビンはPAR1を介してミオシン軽鎖を活性化する直接的経路と、プロスタグランジン産生を介した間接的経路、という複数の経路により子宮平滑筋の収縮を惹起・増強することが示された。そして子宮内出血を伴う切迫早産の治療薬としてプロゲステロンが有用でありうることが示唆された。

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参考文献

1. Maso G, D’Ottavio G, De Seta F, Sartore A, Piccoli M, Mandruzzato G. First-trimester intrauterine hematoma and outcome of pregnancy. Obstetrics and gynecology. 2005; 105(2):339–44. https://doi. org/10.1097/01.AOG.0000152000.71369.bd PMID: 15684162.

2. Nagy S, Bush M, Stone J, Lapinski RH, Gardo S. Clinical significance of subchorionic and retroplacental hematomas detected in the first trimester of pregnancy. Obstetrics and gynecology. 2003; 102(1):94–100. https://doi.org/10.1016/s0029-7844(03)00403-4 PMID: 12850613.

3. Tuuli MG, Norman SM, Odibo AO, Macones GA, Cahill AG. Perinatal outcomes in women with subchor- ionic hematoma: a systematic review and meta-analysis. Obstetrics and gynecology. 2011; 117 (5):1205–12. https://doi.org/10.1097/AOG.0b013e31821568de PMID: 21508763.

4. Harger JH, Hsing AW, Tuomala RE, Gibbs RS, Mead PB, Eschenbach DA, et al. Risk factors for pre- term premature rupture of fetal membranes: a multicenter case-control study. Am J Obstet Gynecol. 1990; 163(1 Pt 1):130–7. Epub 1990/07/01. https://doi.org/10.1016/s0002-9378(11)90686-3 PMID: 2197863.

5. Oyelese Y, Ananth CV. Placental abruption. Obstetrics and gynecology. 2006; 108(4):1005–16. https:// doi.org/10.1097/01.AOG.0000239439.04364.9a PMID: 17012465.

6. Norman SM, Odibo AO, Macones GA, Dicke JM, Crane JP, Cahill AG. Ultrasound-detected subchorio- nic hemorrhage and the obstetric implications. Obstetrics and gynecology. 2010; 116(2 Pt 1):311–5. https://doi.org/10.1097/AOG.0b013e3181e90170 PMID: 20664390.

7. Coughlin SR. Thrombin signalling and protease-activated receptors. Nature. 2000; 407(6801):258–64. Epub 2000/09/23. https://doi.org/10.1038/35025229 PMID: 11001069.

8. Konishi I. Precision Medicine in Gynecology and Obstetrics: Springer; 2017.

9. Chaiworapongsa T, Espinoza J, Yoshimatsu J, Kim YM, Bujold E, Edwin S, et al. Activation of coagula- tion system in preterm labor and preterm premature rupture of membranes. J Matern Fetal Neonatal Med. 2002; 11(6):368–73. https://doi.org/10.1080/jmf.11.6.368.373 PMID: 12389650.

10. Erez O, Romer R, Vaisbuch E, Chaiworapongsa T, Kusanovic JP, Mazaki-Tovi S, et al. Changes in amniotic fluid concentration of thrombin-antithrombin III complexes in patients with preterm labor: evi- dence of an increased thrombin generation. J Matern Fetal Neonatal Med. 2009; 22(11):971–82. Epub 2009/11/11. https://doi.org/10.3109/14767050902994762 [pii] 10.3109/14767050902994762. PMID: 19900035.

11. Rosen T, Kuczynski E, O’Neill LM, Funai EF, Lockwood CJ. Plasma levels of thrombin-antithrombin complexes predict preterm premature rupture of the fetal membranes. J Matern Fetal Med. 2001; 10 (5):297–300. https://doi.org/10.1080/714904361 PMID: 11730490.

12. Mogami H, Keller PW, Shi H, Word RA. Effect of thrombin on human amnion mesenchymal cells, mouse fetal membranes, and preterm birth. The Journal of biological chemistry. 2014; 289(19):13295–307. https://doi.org/10.1074/jbc.M114.550541 PMID: 24652285; PubMed Central PMCID: PMC4036339.

13. Elovitz MA, Ascher-Landsberg J, Saunders T, Phillippe M. The mechanisms underlying the stimulatory effects of thrombin on myometrial smooth muscle. American journal of obstetrics and gynecology. 2000; 183(3):674–81. https://doi.org/10.1067/mob.2000.106751 PMID: 10992192.

14. Elovitz MA, Saunders T, Ascher-Landsberg J, Phillippe M. Effects of thrombin on myometrial contrac- tions in vitro and in vivo. American journal of obstetrics and gynecology. 2000; 183(4):799–804. https:// doi.org/10.1067/mob.2000.108897 PMID: 11035316.

15. Uszynski M. Generation of thrombin in blood plasma of non-pregnant and pregnant women studied through concentration of thrombin-antithrombin III complexes. European journal of obstetrics, gynecol- ogy, and reproductive biology. 1997; 75(2):127–31. https://doi.org/10.1016/s0301-2115(97)00101-2 PMID: 9447363.

16. Yoshimura T, Ito M, Nakamura T, Okamura H. The influence of labor on thrombotic and fibrinolytic sys- tems. European journal of obstetrics, gynecology, and reproductive biology. 1992; 44(3):195–9. https:// doi.org/10.1016/0028-2243(92)90098-j PMID: 1535054.

17. Somlyo AP, Somlyo AV. Signal transduction and regulation in smooth muscle. Nature. 1994; 372 (6503):231–6. https://doi.org/10.1038/372231a0 PMID: 7969467.

18. Somlyo AP, Somlyo AV. Ca2+ sensitivity of smooth muscle and nonmuscle myosin II: modulated by G proteins, kinases, and myosin phosphatase. Physiological reviews. 2003; 83(4):1325–58. https://doi. org/10.1152/physrev.00023.2003 PMID: 14506307.

19. Renthal NE, Williams KC, Mendelson CR. MicroRNAs—mediators of myometrial contractility during pregnancy and labour. Nat Rev Endocrinol. 2013; 9(7):391–401. https://doi.org/10.1038/nrendo.2013. 96 PMID: 23669656.

20. Borna S, Sahabi N. Progesterone for maintenance tocolytic therapy after threatened preterm labour: a randomised controlled trial. The Australian & New Zealand journal of obstetrics & gynaecology. 2008; 48(1):58–63. https://doi.org/10.1111/j.1479-828X.2007.00803.x PMID: 18275573.

21. da Fonseca EB, Bittar RE, Carvalho MH, Zugaib M. Prophylactic administration of progesterone by vag- inal suppository to reduce the incidence of spontaneous preterm birth in women at increased risk: a ran- domized placebo-controlled double-blind study. American journal of obstetrics and gynecology. 2003; 188(2):419–24. https://doi.org/10.1067/mob.2003.41 PMID: 12592250.

22. Meis PJ, Klebanoff M, Thom E, Dombrowski MP, Sibai B, Moawad AH, et al. Prevention of recurrent preterm delivery by 17 alpha-hydroxyprogesterone caproate. The New England journal of medicine. 2003; 348(24):2379–85. https://doi.org/10.1056/NEJMoa035140 PMID: 12802023.

23. Norman JE, Marlow N, Messow CM, Shennan A, Bennett PR, Thornton S, et al. Vaginal progesterone prophylaxis for preterm birth (the OPPTIMUM study): a multicentre, randomised, double-blind trial. Lan- cet. 2016; 387(10033):2106–16. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(16)00350-0 PMID: 26921136; PubMed Central PMCID: PMC5406617.

24. O’Brien JM, Adair CD, Lewis DF, Hall DR, Defranco EA, Fusey S, et al. Progesterone vaginal gel for the reduction of recurrent preterm birth: primary results from a randomized, double-blind, placebo-con- trolled trial. Ultrasound in obstetrics & gynecology: the official journal of the International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology. 2007; 30(5):687–96. https://doi.org/10.1002/uog.5158 PMID: 17899572.

25. Casey ML, MacDonald PC, Mitchell MD, Snyder JM. Maintenance and characterization of human myo- metrial smooth muscle cells in monolayer culture. In vitro. 1984; 20(5):396–403. https://doi.org/10. 1007/bf02619585 PMID: 6724619.

26. Wieslander CK, Marinis SI, Drewes PG, Keller PW, Acevedo JF, Word RA. Regulation of elastolytic pro- teases in the mouse vagina during pregnancy, parturition, and puerperium. Biology of reproduction. 2008; 78(3):521–8. https://doi.org/10.1095/biolreprod.107.063024 PMID: 18003950.

27. Matsumura F, Hartshorne DJ. Myosin phosphatase target subunit: Many roles in cell function. Biochem- ical and biophysical research communications. 2008; 369(1):149–56. https://doi.org/10.1016/j.bbrc. 2007.12.090 PMID: 18155661; PubMed Central PMCID: PMC2367208.

28. Matsumura F. Regulation of myosin II during cytokinesis in higher eukaryotes. Trends in cell biology. 2005; 15(7):371–7. https://doi.org/10.1016/j.tcb.2005.05.004 PMID: 15935670.

29. Jacobsen BM, Horwitz KB. Progesterone receptors, their isoforms and progesterone regulated tran- scription. Molecular and cellular endocrinology. 2012; 357(1–2):18–29. https://doi.org/10.1016/j.mce. 2011.09.016 PMID: 21952082; PubMed Central PMCID: PMC3272316.

30. O’Sullivan CJ, Allen NM, O’Loughlin AJ, Friel AM, Morrison JJ. Thrombin and PAR1-activating peptide: effects on human uterine contractility in vitro. American journal of obstetrics and gynecology. 2004; 190 (4):1098–105. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2003.09.050 PMID: 15118649.

31. Vu TK, Hung DT, Wheaton VI, Coughlin SR. Molecular cloning of a functional thrombin receptor reveals a novel proteolytic mechanism of receptor activation. Cell. 1991; 64(6):1057–68. https://doi.org/10. 1016/0092-8674(91)90261-v PMID: 1672265.

32. Willis Fox O, Preston RJS. Molecular basis of protease-activated receptor 1 signaling diversity. Journal of thrombosis and haemostasis: JTH. 2020; 18(1):6–16. https://doi.org/10.1111/jth.14643 PMID: 31549766.

33. O’Brien M, Morrison JJ, Smith TJ. Expression of prothrombin and protease activated receptors in human myometrium during pregnancy and labor. Biology of reproduction. 2008; 78(1):20–6. https://doi. org/10.1095/biolreprod.107.062182 PMID: 17901076.

34. Puetz S, Lubomirov LT, Pfitzer G. Regulation of smooth muscle contraction by small GTPases. Physiol- ogy. 2009; 24:342–56. https://doi.org/10.1152/physiol.00023.2009 PMID: 19996365.

35. Madsen G, Zakar T, Ku CY, Sanborn BM, Smith R, Mesiano S. Prostaglandins differentially modulate progesterone receptor-A and -B expression in human myometrial cells: evidence for prostaglandin- induced functional progesterone withdrawal. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2004; 89(2):1010–3. https://doi.org/10.1210/jc.2003-031037 PMID: 14764828.

36. Merlino AA, Welsh TN, Tan H, Yi LJ, Cannon V, Mercer BM, et al. Nuclear progesterone receptors in the human pregnancy myometrium: evidence that parturition involves functional progesterone withdrawal mediated by increased expression of progesterone receptor-A. The Journal of clinical endo- crinology and metabolism. 2007; 92(5):1927–33. https://doi.org/10.1210/jc.2007-0077 PMID: 17341556.

37. Mesiano S, Chan EC, Fitter JT, Kwek K, Yeo G, Smith R. Progesterone withdrawal and estrogen activa- tion in human parturition are coordinated by progesterone receptor A expression in the myometrium. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2002; 87(6):2924–30. https://doi.org/10.1210/ jcem.87.6.8609 PMID: 12050275.

38. Elovitz MA, Baron J, Phillippe M. The role of thrombin in preterm parturition. American journal of obstet- rics and gynecology. 2001; 185(5):1059–63. https://doi.org/10.1067/mob.2001.117638 PMID: 11717633.

39. Feng L, Allen TK, Marinello WP, Murtha AP. Infection-induced thrombin production: a potential novel mechanism for preterm premature rupture of membranes (PPROM). American journal of obstetrics and gynecology. 2018; 219(1):101 e1–e12. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2018.04.014 PMID: 29660299.

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