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Generation of hypoimmunogenic T cells from genetically engineered allogeneic iPS cells for off-the-shelf cancer immunotherapy

Wang, Bo 京都大学 DOI:10.14989/doctor.k23381

2021.05.24

概要

背景
近年は、ヒト白血球抗原(human leukocyte antigen:HLA)の型を気にすることなく誰にでも使用可能な「ユニバーサルドナー細胞」を開発してT 細胞免疫療法の細胞供給源とすることで、自家移植の多大な労力と時間、ならびに莫大なコストの問題点を回避しようとする試みが広がっている。このような T 細胞が臨床的に有用であるためには、患者自身のHLA class I と class II 拘束性 T 細胞ならびに様々な標的分子を認識するナチュラルキラー(natural killer:NK)細胞による拒絶反応を回避すると共に、移植T 細胞自身が同種抗原反応性を有さないことが重要である。
こうした特徴を持つ初代 T 細胞の作製は複数回のゲノム編集によって達成可能かもしれないが、T 細胞の疲弊に伴う増殖性の低下やゲノム編集による造腫瘍性リスクの増加を引き起こす懸念がある。

戦略
初代 T 細胞と比較して、ヒト多能性幹細胞(induced pluripotent stem cell:iPS 細胞)はT 細胞免疫療法の細胞供給源として主に2 つの利点を有している。第一に、iPS 細胞はほぼ無限に増殖する能力を有するため、厳密な品質管理の下でゲノム編集に成功したiPS細胞クローンを厳選して扱うことが可能である。第二に、ゲノム編集に成功したiPS 細胞から分化過程において、疲弊に伴う増殖性の低下がないT 細胞の供給も可能である。
同種異系T 細胞療法のための「ユニバーサルiPS 細胞」を樹立するため、本論文ではHLAclass I/II関連分子およびNK細胞に対する活性化リガンドであるPVRをノックアウトし、NK 細胞の抑制性リガンドである1 本鎖HLA-E を導入したiPS 細胞クローンを作製した。

結果
作製した三重欠損/HLA-E 導入(tKO/E) iPS-T 細胞はT 細胞としての性質を維持しており、遺伝子編集を加えていない iPS-T 細胞と同等の抗腫瘍効果を有していたが、in vitro において同種CD4 陽性T 細胞・CD8 陽性T 細胞・NK 細胞を介した免疫反応をそれぞれ回避もしくは軽減することに成功した。また、免疫不全マウスに同一ドナー由来のヒト末梢血細胞とB-LCL 細胞(不死化B 細胞)を移植してリンパ増殖性腫瘍をモデル化した実験動物を作成し、当該担がんマウスに B-LCL 細胞をターゲットする同種異系 iPS-T 細胞を投与した場合も、tKO/E iPS-T 細胞は通常のiPS-T 細胞よりもマウス生体内での生存能に優れており、それに基づく有意な抗腫瘍効果を示した。

展望
したがって、本研究にて誘導された再生T 細胞は、同種抗原反応による拒絶の少ない製剤として免疫再生治療に貢献できる可能性がある。

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関連論文

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