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細胞増殖を制御するシグナル伝達とがん抑制遺伝子p53のクロストークによる遺伝子発現制御に関する研究

川原田 祐貴 Kawarada Yuki 名古屋市立大学

2020.03.25

概要

がんは、我が国における死因の第 1 位であり、平成 29 年度の統計では年間 30 万人以上が、がんにより死亡したとされている。生涯で国民の 2 人に 1 人が罹患するともいわれ、がんの予防および治療は重要な研究領域のひとつである。多くの変異原性を示す化学物質への曝露や病原体の感染などが、発がんのリスクとなることが知られており、また、細胞のがん化は遺伝子変異の積み重ねにより引き起こされると考えられている。

がんの発症及び悪性化に関与する遺伝子は、「がん遺伝子」と「がん抑制遺伝子」に大別される。「がん遺伝子」は遺伝子変異などにより活性化し、細胞のがん化に寄与する遺伝子で、異常な細胞増殖やアポトーシス抵抗性を示すことでがん化を促進する。「がん遺伝子」はがん細胞に比較的特異的に活性化していることから、これらを標的とした分子標的薬はがん細胞特異的に作用する治療薬として有用であると以前より想定されており、実際に、多くの「がん遺伝子」を標的とした低分子阻害剤や特異的抗体の有効性が確認され臨床応用されている(Wu et al., 2015, Chau et al., 2019)。

一方、「がん抑制遺伝子」は細胞のがん化を抑制する作用を持つタンパク質をコード する遺伝子であり、がん細胞では遺伝子変異や欠失などにより正常な機能を失っている。 p53 は代表的な「がん抑制遺伝子」の一つとして知られ、ヒト悪性腫瘍の約半分で遺伝 子の欠失または変異が認められる転写因子である(Vousden et al., 2002)。正常細胞では 通常、p53 はユビキチンリガーゼであるmurine double minute 2(Mdm2)によりユビキ チン化を受け、プロテアソームにより分解されることでその発現は低く抑えられている。しかし、DNA 損傷や酸化ストレス、がん遺伝子の活性化などに応答して p53 は活性化 し、その標的遺伝子の転写を誘導する。p53 標的遺伝子としては細胞周期を制御する p21、アポトーシスを誘導する PUMA や NOXA、DNA 修復を制御する GADD45 などが挙げら れ、細胞周期の停止やDNA 修復、アポトーシス誘導、細胞老化など多彩な機能を発揮 することで細胞のがん化を抑制している(Beckerman et al., 2010, Bieging et al., 2014, Kruse et al., 2009, Riley et al., 2008, Oren et al., 2003)(Figure 1)。

p53 の転写活性化能は、様々な翻訳後修飾により制御されていることが知られており、その中でも、p53 の C 末端におけるリジン残基のアセチル化は p53 の活性化や安定化に深く関与している(Brooks et al., 2011)。p53 のアセチル化はp53 の DNA 結合能を促進する作用に加えて、ユビキチン化に拮抗することで p53 タンパクの分解を抑制している。p53 はアセチルトランスフェラーゼである p300 や CBP、PCAF などによりアセチル化され、このアセチル化を阻害すると、p53 による増殖抑制やアポトーシス誘導が抑制されることが明らかにされている(Brooks et al., 2011, Tang et al., 2008)。

近年、p53 によるがん抑制機構は、種々の細胞内シグナル伝達経路と複雑かつ巧妙に絡みあうことで制御されていることが明らかになりつつあり、その作用点を新たな治療標的として応用しようという試みが注目されている(Schneider et al., 2011, Dotto, 2009, Amelio et al., 2015, Zhou et al., 2001)。そこで本研究では、p53 のがん抑制能の一つである細胞増殖抑制作用に注目し、細胞増殖を制御するシグナル伝達経路と p53 とのクロストーク機構を明らかにすることで、がん治療の新たな分子標的作用点を見出すことを目的とした。

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