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医薬品の品質開発に関するレギュラトリーサイエンス研究 ―クオリティ・バイ・デザインによる開発及び生物学的同等性試験ガイドラインにおける溶出試験液に関する提言―

梶原 英司 Eiji Kajiwara 東京理科大学 DOI:info:doi/10.20604/00003684

2022.06.17

概要

第1章序論
1990年の医薬品規制調和国際会議(ICH)の発足後、30年以上の間に品質、有効性、安全性及び複合領域に関する数多くの国際調和されたガイドラインが発出され、それらは世界的に新医薬品を開発する際の指標になっている。しかしながら、各国にはそれぞれの国際調和されていない薬事規制が未だ多く存在している。また、品質関連の最初のICHガイドラインが発出されてから20年以上が経過し、最新の科学技術及び医薬品の迅速な承認制度〔例えば米国のBreakthrough therapy designation (BTD)制度：疾患の重篤性が高く、画期性及び高い有効性が期待される革新的医薬品の開発及び承認までの期間の迅速化を支援する制度〕に対応できていない課題もあると考えられる。そのため、新医薬品開発に関するガイドラインの国際調和を推進し、革新的な新医薬品が速やかに承認され、世界中の患者に遅延なく安定的に供給されるために、医薬品の品質に関するレギュラトリーサイエンス研究結果に基づいて、既存の薬事規制やガイドラインを見直すための検討が必要であると考えた。そこで本研究では、本邦及び米国におftる新医薬品の品質に関する開発戦略(第2章及び第3 章)、並びに本邦で承認された先発薬と後発薬の溶出挙動の調査結果( 第4章)に基づいて、新医薬品の開発戦略、既存の薬事規制及び各種ガイドライン改定についての提言を行うことを目的とした。

第2章 本邦での医薬品品質に対するク•オリティ•バイ•デザイン(QbD)開発の影響
QbDとはICHQ8ガイドライン( 製剤開発に関するガイドライン) において「事前の目標設定に始まり、製品及び工程の理解並びに工程管理に重点をおいた、立証された科学及び品質リスクマネジメントに基づく体系的な開発手法」と定義されている。QbD開発として科学やリスクマネジメントに基づいた体系的な開発を行うことで、一貫した品質の医薬品を製造できることが期待される。第2章では、2009年から2018年までに本邦で承認された新医薬品(H6品目)について、医薬品医療機器総合機構の審査報告書に基づいて、QbD開発戦略を調査した結果を示す。また、QbD開発による品質向上への寄与を明らかにするため、厚生労働省ホームページで開示されている2009年から2018年におftる医薬品の自主回収(製品に問題があり、健康被害をもたらす可能性がある場合の製品の回収)について調査し、QbD開発により品質関連の自主回収が軽減するとした仮説に対する検証も行った。結果として、QbD開発では膨大な実験データや申請資料が必要となるものの、全承認品目のうちのQbD開発率が2009年の9%から2018年には71%に増加していることから、製薬企業がQbD要素を活用して取得した開発データを体系的にまとめた承認申請資料を規制当局に提出することが効率的な審査に寄写していると考えられる。また、QbD開発品においては、品質に関連する自主回収が1件も認めらなかったことから、QbD開発による品質の向上が示唆された。一方で、QbD開発では必須とはされていない、柔軟な製造パラメータの変更を許容するデザインスペースや製造工程内で取得したデータに基づいて最終製品の品質を保証するリアルタイムリリース試験は積極的に活用されていないため、最新の科学や分析技術の進歩に伴って、これらが積極的に開発されるように、産官学での継続的な議論が必要であると考える。

第3章 米国でのBTD制度におftる革新的医薬品の開発と課題
米国食品医薬品局(FDA)から革新的医薬品としてBTD指定された製品において、品質分野の開発戦略(QbD開発、製剤の有効期間設定戦略等)についての調査結果を示す。BTD品では、製薬企業とFDAのコミュニケーションを密にすることで円滑な開発及びFDAでの優先審査が期待されるが、短縮化された開発期間において高品質な医薬品を保証するための最適な開発を行うことが大きな課題である。具体的には、ICHガイドラインの要件を充足する安定性試験データの取得、実生産規模での限られた製造実績に基づく出荷規格の設定、製剤処方が最適化されていないプロトタイプ製剤または臨床試験用製剤の市場への供給などが挙げられる。
そこで、2013年から2019年に承認されたBTD品(新医薬品として66品目)について、 FDAのApproval letterからQbD開発状況、製剤の有効期間の設定状況、承認後に品質関連の追加データ提出や試験方法及び規格の再検討に関するコミットメント(PMC： Post marketing commitment)の数を調査した。その結果、厳しい開発タイムラインが予想されるBTD品においても、86%と多くの製品でQbD開発され、かつ市場での流通を十分に力バーできる18カ月以上の製剤の有効期間が92%と多くの製品で認められていた。また、 2018年に承認された製品については、BTD品でのPMC数はBTD以外の製品と比較して約3倍となっており、多くのPMCがBTD品では求められていた。BTD品においては、製造実績が限られた中で規格及び試験方法が設定されたため、これらの再評価のためのPMCが全体の50%を占めていた。BTD制度を含む迅速承認制度での開発に関する薬事規制は国際調和されておらず、PMCについてのガイダンスもないことから、製薬企業にとってはグローバルに革新的医薬品の承認を取得し、安定供給するために、承認時点での製法及び試験法、並びに承認後の変更管理までを包括した開発戦略を確立することは困難であると考えられる。そのため、BTDを含む各国での迅速承認制度の国際調和やPMCに関するガイドライン発出により、世界中の患者に革新的医薬品をタイムリーに提供し、欠品リスクを回避することが可能となると考える。

第4章 生物学的同等性試験ガイドラインでの溶出試験液におftる溶出挙動
本邦において経口固形製剤の後発品が先発品と生物学的に同等であるかを評価する際に準ずる「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン」において、規定された各溶出試験液(各種pH溶液及び水)での先発品および後発品の溶出挙動の差を調査した結果を示す。
当該ガイドラインでは、ヒトでのバイオアベイラビリティを比較することで治療学的な同等性を保証することが生物学的同等性試験の目的であるとされており、ヒトでの生物学的同等性試験方法及び判定基準の詳細が明記されている。また、溶出挙動が生物学的同等性に関する重要な情報を与えるため、生理学的範囲内の種々のpHや水を試験液とした溶出試験法、溶出挙動の類似性または同等性の判定基準が規定されている。しかし、本邦、米国及び欧州連合での生物学的同等性試験ガイドラインでは、ヒトでの生物学的同等性試験法及び関連する溶出試験法は国際調和されていない。そのため各国での要件を満たすために、追加データを取得する場合もあり、企業にとっては開発上の負担になっている点が課題である。特に、本邦での生物学的同等性試験ガイドラインだftは、原薬の特性に依らず一律に水での溶出試験が要請されている。
そこで、医療用医薬品品質情報集(ブルーブック：2019年12月時点)に収載されている262の有効成分についての調査を行うこととし、これらの有効成分を含有する経口固形製剤の後発品4638製品を調査対象とした。後発品医薬品メーカー111社のホームページで開示されている後発品と先発品との溶出挙動の差を調査した。その結果、溶出試験液(pH 1.2. pH 3〜6.5、pH6.8〜7.5及び水)のいずれかで先発品と後発品で溶出性に差が認められなかったのは84 % ( 3892 品目) であり、5 %( 259 品目) では溶出性に差が認められた。この 5%のうち、水のみで溶出性に差が認められた割合は20%と他の試験液(pH 1.2、pH 3〜6.5、 pH6.8〜7.5)での割合(9〜14%)よりも僅かに高かったが、水では添加剤への原薬の吸着が報告されている製品もあるため、水が顕著に溶出性の差を検出できる溶出試験液であるとは結論付ftることはできなかった。水は胃腸管での条件と大きく異なり、かつ溶出試験中に添加剤等に吸着もありうる極端な試験条件であるため、日本薬局方または欧米での新医薬品開発時の生物学的同等性ガイドラインでは水での溶出試験は推奨されていない。また、水のみで溶出挙動が異なった後発品は、最終的にヒトでの臨床試験において生物学的同等性が確認されている。そのため、本邦の生物学的同等性ガイドラインで規定されている水での溶出試験の必要性について産官学の議論が求められることを提言する。

第5章総括
ICHでの国際調和に向ftた活動により、年々医薬品の開発に関する国際的なガイドラインが充足されてきてはいるものの、生物学的同等性ガイドラインのように各国には国際調和していない薬事規制及びガイドラインが未だ存在している。そこで、最新の科学技術を反映したガイドライン改定の遅れや国際調和されていない迅速承認制度が、QbDを用いた新医薬品の柔軟な開発戦略の策定及び安定供給の障壁となっている課題について、本レギュラトリーサイエンス研究により明らかし、ガイドライン等の改訂についての提言を行った。医薬品の開発に関するガイドラインの国際調和をさらに推進し、革新的な新医薬品が速やかに承認され、世界中の患者に安定的に行き渡るようにするために、世界中の産官学の専門家による継続的かつ活発な議論が必要であると考える。

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