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メトトレキサート大量療法時における肝機能障害発症要因の検討および対策に関する研究

阿部 健太郎 Kentaro Abe 東京理科大学 DOI:info:doi/10.20604/00003682

2022.06.17

概要

骨肉腫は、腫瘍性の骨・軟骨もしくは類骨基質形成を特徴とする悪性骨腫瘍である。本邦における骨肉腫の年間発生数は約200人であり、希少がんであると考えられる。発症症例は10歳代（10-19歳）が最も多く、男性が女性の約1.3倍多く罹患することが知られている。骨肉腫と診断されてから、10-20%に肺転移や潜在的微小転移を起こす可能性が報告されており、早期からの治療が望まれる。現在、骨肉腫に対して最も広く用いられている治療は、術前化学療法、手術、術後化学療法を行う。化学療法はアドリアマイシン、シスプラチン、メトトレキサート(MIx)を用いた多剤併用療法（MAP療法）である。MAP療法の開始に伴い5年生存率も現在では約9割近くになっている。

MIX大量療法（Ifigh-dosemethotrexate:以下HD-MIXとす）は、骨肉腫のほかに急性白血病及び悪性リンパ腫等に適応がある。作用機序としては、核酸合成に必要なテトラヒドロ葉酸の生成を妨げ、細胞増殖を抑制すると言われている。骨肉腫における用量は8-12g/m'/dayである。骨肉腫におけるHD-MTXの副作用は骨髄抑制、腎障害、口腔粘膜障害、肝機能障害など様々なものが報告されている。なかでも、肝機能障害は発生率が高く、投与量の減量や中止といった化学療法の変更や、治療スケジュールの延期などにより治療の遂行に大きな影響(障害となっている）を与えている。しかしながら、HD-MTXによる肝機能障害と投与量および血中濃度の関連についての報告は少ない。また、肝機能障害を起こしやすい患者の危険因子についてほとんど明らかになっておらず、HD-MTXの肝機能障害の関連因子を明らかにすることは重要である。

一方、肝機能障害の予防や軽減を目的として、ロイコボリンの増量や肝庇護薬グリチルリチン酸(GZ)の投与を行っている場合が多い。しかし、近年、GZの投与により、MIXの血中濃度に影響を及ぼすことが報告されているが、その詳細は明らかになっていない。

本研究では、骨肉腫患者を対象としたHID-MIXによる肝機能障害の予防および副作用軽減を目的として、第一章では、病院診療録を用いたHD-MIX療法における肝機能障害発現因子について検討した。第二章では、ラットを用いたHD-MIX療法時におけるGZとの薬物動態学的相互作用に関する評価を行った。

第一章病院診療録を用いたメトトレキサート大量療法における肝機能障害発現因子の検討
HD-MTX療法は、骨肉腫において広く用いられている治療である。しかしながら、HID-MIXは、一部の息者では肝機能障害を発現し、それに伴い抗がん剤の投与量変更や予定される化学療法や手術の遅延につながる。そこで、骨肉腫患者を対象としたHD-MTXにおける肝機能障害発現の危険因子を特定することを目的とした。2014年1月から2020年6月の期間に、国立がん研究センター中央病院で、HID-MIXが投与された骨肉腫患者を対象とし、後方視的に調査を行った。HID-MTx療法の術前化学療法1〜4コースを解析した。各コースにおいてdaylからdayoまでの血液検査（AST,ALTおよびT-Bil)を実施し、CTCAEv4.0に基づきGrade3以上を肝機能障害と定義した。肝機能障害発現の有無でコースを群分けし、各コースの投与直前の患者背景を調査した。危険因子の特定については、単変量解析にて両群間で差があった項目(p<0.05）を抽出し、多重共線性を考慮して選択した上で、多変量ロジスティック回帰分析を行った。また、抽出された因子についてはROC分析にてカットオフ値を算出した。

対象は36名、88コースであった。そのうち、肝機能障害は51コース（58.0%）で発症した。解析の結果、女性、MIx投与量(>10.2g/m2）および血清カルシウム濃度>9.3mg/d）が、肝機能障害の危険因子として抽出された。これら危険因子の数が増加すると肝機能障害の発生割合が増加することが認められた。

これらの結果より、骨肉腫患者のHD-MIX治療開始前においては肝機能障害の予測に役立てることができ、また、危険因子をもつ患者に対しては十分にモニタリングする必要があると考えられる。さらに、骨肉腫患者を対象とした、HD-MIXにおける肝機能障害の発現因子を明らかにしたことで、HD-MIXの安全性と治療マネジメントの改善に貢献できる可能性があることが示唆された。

第二章ラットを用いたメトトレキサート大量療法時におけるグリチルリチン酸との薬物動態学的相互作用に関する評価
GZは、HID-MIXによる肝機能障害の肝庇護薬として頻用されている。しかし、HD-MTXとGZには薬物学的相互作用が報告されているが、これらの報告では、MTXの投与量および投与経路が臨床での使用を反映していない状況であった。そこで、臨床での使用状況を鑑み、HID-MIXにおけるGZとの薬物動態学的相互作用についてラットを用いて検証した。またその上で、最適なGZの投与方法について検討を行った。

Wistar系雑性ラットを用いて、MTX単独投与群では生理食塩液を急速静脈内投与後、MTX（2,000mg/kg）を10分間静脈内投与した。MIXとGZの同時投与群、併用群（GZ3時間前投与群、GZ6時間前投与群、GZ24時間前投与群）ではGZ.100mg/kgを急速静脈内投与後、MIXを10分間かけて静脈内投与した。経時的採血を行い、血中のMIX濃度をHPLCにより測定した。また、同様の実験条件で得た血漿から肝機能検査値（AST,ALI,T-bil)を測定した。

静脈内投与後のMIXの血中濃度は、MTX単独投与群と比較した際、GZ+MTX同時投与群とGZ3b前投与群において有意な上昇が確認された。同時に、AST,ALI;T-bil値も有意に上昇した。GZ6h前投与群、GZ24b前投与群においては、MIX単独投与群に比べAST,AIT値が低下する傾向が認められた。

以上より、GZとMTXの併用により、MTx誘発性肝障害の悪化を引き起こすことが確認された一方、GZとMTXは適切な投与間隔で投与することで相互作用を回避し、G2.本来の肝保護作用を示す可能性が示唆された。

総括
本研究では、骨肉腫患者を対象としたHD-MIXにおける肝機能障害発現の危険因子を明らかにした。また、HID-MIXにおいてGZを併用する場合は、相互作用の回避とGZ本来の肝保護作用を期待するために、適正な投与間隔で投与する必要があることを見出した。

これらの知見は、骨肉腫患者に対するHD-MTX療法による肝機能障害の予防および軽減についての提案の一助となり、適正な化学療法の実施に繋がるものと考える。

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