リケラボ論文検索は、全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索できる論文検索サービスです。

リケラボ 全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索するならリケラボ論文検索大学・研究所にある論文を検索できる

リケラボ 全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索するならリケラボ論文検索大学・研究所にある論文を検索できる

大学・研究所にある論文を検索できる 「Modulation of Wnt Signaling through Macrocyclic Peptide Wnt3a Ligands」の論文概要。リケラボ論文検索は、全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索できる論文検索サービスです。

コピーが完了しました

URLをコピーしました

論文の公開元へ論文の公開元へ
書き出し

Modulation of Wnt Signaling through Macrocyclic Peptide Wnt3a Ligands

オテロ ラミレス マヌエル エミリオ 東京大学 DOI:10.15083/0002006241

2023.03.24

概要

論文審査の結果の要旨

氏名
(オテロ

OTERO RAMIREZ, Manuel Emilio
ラミレス

マヌエル

エミリオ)

肺発生中では細胞挙動を取り締まる機構が複数あるといわれるが、その中でも
発生軸及び細胞運命決定に関わる遺伝子転写制御をコントロールする Wnt シグ
ナル伝達と呼ばれるシグナル経路は、その中枢経路として存在していることが
知られている。その伝達経路では、Wnt タンパク質と Frizzled レセプター(Fz)
の相互作用がトリガーとなって、通常に塞げている遺伝子の転写を可能にする。
これらの Wnt 伝達は数十年前から知られている一方で、実際に Wnt タンパク質
における研究、特にその相互作用を人工的にモジュレートする化合物の発見は、
同機構の他のタンパク質に比べ著しく遅れている。Wnt タンパク質のセリン残
基が脂質化されることが機能発現に必須であり、この翻訳後修飾によって Wnt
タンパク質の疎水性が著しく高くなるため、細胞外環境において凝集等を起こ
しやすく、活性構造を維持できなくなる点にある。しかし、近年になり、Wnt タ
ンパク質を非特異レセプターである Afamin や特異レセプターである Fz と複合
体を取らせることで単離精製することに成功した例が報告された。

本博士論文で主に3章から成る。第 1 章は序論であり、Wnt 伝達の種類(βカテニンを介する標準経路又は非古典的経路も含め)を記述し、Wnt タンパク
質の特性や同経路の他のタンパク質やレセプターとの相互作用を詳細に述べた。
加えて、病気(主にがん)に関わる Wnt シグナル経路の影響を表示した。さら
に、現在まで開発された同経路(Wnt 以外のタンパク質)をターゲットする治
療薬や発見技術も概説をしている。
第 2 章では、血清アルブミンタンパク質 hAFM と mWnt3a タンパク質の複合
体を用いることで、mWnt3a が細胞外の環境でも沈殿を防ぐことができること
を踏まえ、RaPID システムを利用した大環状ペプチド検索に適していることの
仮説を立て、それに基づいた研究計画を建てたことを述べている。しかし、実際
の研究結果は、共存する hAFM に結合親和性をもつ特殊ペプチドの出現をネガ
ティブセレクションで十分に抑えきれず、結果として hAFM に結合する大環状
ペプチドと mWnt3a に特異的に結合する大環状ペプチドの混合配列として同定
された。そこで筆者は、セレクションで回収した結合するペプチドの二次元配列
解析を適用することにした。この二次元配列解析とは、deep-sequencing によっ
て得られた hAFM のみから単離されたペプチド配列と複合体から単離された配
列を比較することで、複合体から単離された配列から hAFM に結合する配列を
差し引き、その中で mWnt3a に特異的に結合しうるペプチド配列を同定する方

法論である。事実、筆者らが考案したことの方法で、mWnt3a だけに結合するペ
プチドを同定することに成功した。この章では、同定した配列を有する化学合成
した大環状ペプチドの定量的な結合親和性(平衡解離定数、KD)の決定、および
Wnt シグナル伝達に依存するルシフェラーゼ発現系を指標にした生物活性種の
検証を行い、世界で初めて Wnt タンパク質の直接結合により Wnt 伝達を阻害す
る化合物、WAp-D04 の発見に至ったことを述べた。さらに、本章では、このペ
プチドの活性の向上を目指し、その配列を無作為に 50%ランダム化したライブ
ラリーを作製すして再スクリーニングを行い、10 位のトリプトファンがプロリ
ンに変異した WAp-D04W10P の同定に成功した。詳細な結合親和性および生物
活性の検討により、元のペプチドの KD が約 8 倍及び IC50(50%阻害濃度)が約 5
倍を減じた(すなわち、それぞれの倍数で活性が向上した)こと確認した。
第 3 章では mWnt3a-hAFM を用いたセレクション成果と発見された阻害ペプ
チド配列の作用機序について考察している。本研究で同定した大環状ペプチド
は、レセプターである Fz の結合部意と直接的に競合するのではなく、アロステ
リックに阻害する可能性について議論している。また探索によって同定された
ペプチドの中には、Wnt 伝達活性化を促進するペプチドも発見できている点に
ついても議論している。これらの詳細な作用機序の解明は、mWnt3a 単体、ある
いは mWnt3a-hAFM や mWnt3a-Fz を用いた共結晶構造の解析等を待たなけれ

ばならないが、今後の展開について言及している。
第 4 章の結論では、本論文で行った研究成果をまとめている。また、本章では
これまでに報告されている細胞内シグナル経路低分子阻害剤との比較を考察す
ることで、本研究の特徴を記述している。
以上のことより、本審査会委員は総意のもと、オテロ

ラミレス

マヌエル

エミリオ氏の学位請求論文は博士(理学)の学位授与に十分資するものと認め、
合格の判定を下した。

この論文で使われている画像

参考文献

1.

R. Nusse, Cell Res, 2005, 15, 28-32.

2.

R. P. Sharma and V. L. Chopra, Dev Biol, 1976, 48, 461-465.

3.

N. E. Baker, EMBO J, 1987, 6, 1765-1773.

4.

R. Nusse and H. E. Varmus, Cell, 1982, 31, 99-109.

5.

R. Nusse, A. van Ooyen, D. Cox, Y. K. Fung and H. Varmus, Nature, 1984, 307, 131-136.

6.

R. Nusse and H. Clevers, Cell, 2017, 169, 985-999.

7.

T. Zhan, N. Rindtorff and M. Boutros, Oncogene, 2017, 36, 1461-1473.

8.

J. L. Stamos and W. I. Weis, Cold Spring Harb Perspect Biol, 2013, 5, a007898.

9.

L. Azzolin, T. Panciera, S. Soligo, E. Enzo, S. Bicciato, S. Dupont, S. Bresolin, C. Frasson, G.

Basso, V. Guzzardo, A. Fassina, M. Cordenonsi and S. Piccolo, Cell, 2014, 158, 157-170.

10. E. C. van Kappel and M. M. Maurice, Br J Pharmacol, 2017, 174, 4575-4588.

11. W. de Lau, W. C. Peng, P. Gros and H. Clevers, Genes Dev, 2014, 28, 305-316.

12. O. Kazanskaya, A. Glinka, I. del Barco Barrantes, P. Stannek, C. Niehrs and W. Wu, Dev Cell,

2004, 7, 525-534.

13. K. S. Carmon, X. Gong, Q. Lin, A. Thomas and Q. Liu, Proc Natl Acad Sci U S A, 2011, 108,

11452-11457.

14. J. Sampietro, C. L. Dahlberg, U. S. Cho, T. R. Hinds, D. Kimelman and W. Xu, Mol Cell, 2006,

24, 293-300.

15. K. M. Cadigan and M. L. Waterman, Cold Spring Harb Perspect Biol, 2012, 4.

16. S. Angers and R. T. Moon, Nat Rev Mol Cell Biol, 2009, 10, 468-477.

17. C. Metcalfe, C. Mendoza-Topaz, J. Mieszczanek and M. Bienz, J Cell Sci, 2010, 123, 15881599.

18. H. Hikasa, J. Ezan, K. Itoh, X. Li, M. W. Klymkowsky and S. Y. Sokol, Dev Cell, 2010, 19,

521-532.

19. W. H. Lien and E. Fuchs, Genes Dev, 2014, 28, 1517-1532.

20. A. M. Daulat and J. P. Borg, Trends Cancer, 2017, 3, 113-125.

21. G. Corda and A. Sala, Oncogenesis, 2017, 6, e364.

22. B. Gao, Curr Top Dev Biol, 2012, 101, 263-295.

23. J. Navajas Acedo, M. G. Voas, R. Alexander, T. Woolley, J. R. Unruh, H. Li, C. Moens and T.

Piotrowski, Nat Commun, 2019, 10, 3993.

109

24. J. Wu and M. Mlodzik, Dev Cell, 2008, 15, 462-469.

25. D. Devenport, J Cell Biol, 2014, 207, 171-179.

26. A. Jenny, J. Reynolds-Kenneally, G. Das, M. Burnett and M. Mlodzik, Nat Cell Biol, 2005, 7,

691-697.

27. G. Das, A. Jenny, T. J. Klein, S. Eaton and M. Mlodzik, Development, 2004, 131, 4467-4476.

28. K. Schlessinger, A. Hall and N. Tolwinski, Genes Dev, 2009, 23, 265-277.

29. T. Nikolova, M. Wu, K. Brumbarov, R. Alt, H. Opitz, K. R. Boheler, M. Cross and A. M. Wobus,

Differentiation, 2007, 75, 100-111.

30. K. Willert, J. D. Brown, E. Danenberg, A. W. Duncan, I. L. Weissman, T. Reya, J. R. Yates, 3rd

and R. Nusse, Nature, 2003, 423, 448-452.

31. A. H. Nile and R. N. Hannoush, J Biol Chem, 2019, 294, 726-736.

32. R. Takada, Y. Satomi, T. Kurata, N. Ueno, S. Norioka, H. Kondoh, T. Takao and S. Takada, Dev

Cell, 2006, 11, 791-801.

33. X. Gao and R. N. Hannoush, Nat Chem Biol, 2014, 10, 61-68.

34. J. Rios-Esteves and M. D. Resh, Cell Rep, 2013, 4, 1072-1081.

35. J. Rios-Esteves, B. Haugen and M. D. Resh, J Biol Chem, 2014, 289, 17009-17019.

36. R. Tuladhar and L. Lum, Biochem Soc Trans, 2015, 43, 235-239.

37. S. Kakugawa, P. F. Langton, M. Zebisch, S. Howell, T. H. Chang, Y. Liu, T. Feizi, G. Bineva,

N. O'Reilly, A. P. Snijders, E. Y. Jones and J. P. Vincent, Nature, 2015, 519, 187-192.

38. C. Banziger, D. Soldini, C. Schutt, P. Zipperlen, G. Hausmann and K. Basler, Cell, 2006, 125,

509-522.

39. T. Buechling, V. Chaudhary, K. Spirohn, M. Weiss and M. Boutros, EMBO Rep, 2011, 12, 12651272.

40. K. A. Mulligan, C. Fuerer, W. Ching, M. Fish, K. Willert and R. Nusse, Proc Natl Acad Sci U S

A, 2012, 109, 370-377.

41. K. Menck, F. Klemm, J. C. Gross, T. Pukrop, D. Wenzel and C. Binder, Oncotarget, 2013, 4,

2057-2066.

42. C. Y. Janda, D. Waghray, A. M. Levin, C. Thomas and K. C. Garcia, Science, 2012, 337, 59-64.

43. H. Hirai, K. Matoba, E. Mihara, T. Arimori and J. Takagi, Nat Struct Mol Biol, 2019, 26, 372379.

44. E. Mihara, H. Hirai, H. Yamamoto, K. Tamura-Kawakami, M. Matano, A. Kikuchi, T. Sato and

J. Takagi, Elife, 2016, 5.

110

45. L. Jerkovic, A. F. Voegele, S. Chwatal, F. Kronenberg, C. M. Radcliffe, M. R. Wormald, E. M.

Lobentanz, B. Ezeh, P. Eller, N. Dejori, B. Dieplinger, F. Lottspeich, W. Sattler, M. Uhr, K.

Mechtler, R. A. Dwek, P. M. Rudd, G. Baier and H. Dieplinger, J Proteome Res, 2005, 4, 889899.

46. H. S. Lichenstein, D. E. Lyons, M. M. Wurfel, D. A. Johnson, M. D. McGinley, J. C. Leidli, D.

B. Trollinger, J. P. Mayer, S. D. Wright and M. M. Zukowski, J Biol Chem, 1994, 269, 1814918154.

47. H. Dieplinger and B. Dieplinger, Clin Chim Acta, 2015, 446, 105-110.

48. B. Kollerits, C. Lamina, C. Huth, P. Marques-Vidal, S. Kiechl, I. Seppala, J. Cooper, S. C. Hunt,

C. Meisinger, C. Herder, L. Kedenko, J. Willeit, B. Thorand, D. Dahnhardt, D. Stockl, K. Willeit,

M. Roden, W. Rathmann, B. Paulweber, A. Peters, M. Kahonen, T. Lehtimaki, O. T. Raitakari,

S. E. Humphries, P. Vollenweider, H. Dieplinger and F. Kronenberg, Diabetes Care, 2017, 40,

1386-1393.

49. A. Altamirano, A. Naschberger, B. G. Furnrohr, R. Saldova, W. B. Struwe, P. M. Jennings, S.

Millan Martin, S. Malic, I. Plangger, S. Lechner, R. Pisano, N. Peretti, B. Linke, M. M. Aguiar,

F. Fresser, A. Ritsch, T. Lenac Rovis, C. Goode, P. M. Rudd, K. Scheffzek, B. Rupp and H.

Dieplinger, J Proteome Res, 2018, 17, 1269-1277.

50. A. Naschberger, A. Orry, S. Lechner, M. W. Bowler, D. Nurizzo, M. Novokmet, M. A. Keller,

G. Oemer, D. Seppi, M. Haslbeck, K. Pansi, H. Dieplinger and B. Rupp, Structure, 2017, 25,

1907-1915 e1905.

51. A. Naschberger, P. Juyoux, J. von Velsen, B. Rupp and M. W. Bowler, Acta Crystallogr D Struct

Biol, 2019, 75, 1071-1083.

52. T. Zhan, G. Ambrosi, A. M. Wandmacher, B. Rauscher, J. Betge, N. Rindtorff, R. S. Haussler,

I. Hinsenkamp, L. Bamberg, B. Hessling, K. Muller-Decker, G. Erdmann, E. Burgermeister, M.

P. Ebert and M. Boutros, Nat Commun, 2019, 10, 2197.

53. L. Novellasdemunt, P. Antas and V. S. Li, Am J Physiol Cell Physiol, 2015, 309, C511-521.

54. R. Haraguchi, R. Kitazawa, K. Mori, R. Tachibana, H. Kiyonari, Y. Imai, T. Abe and S. Kitazawa,

Sci Rep, 2016, 6, 25198.

55. H. Clevers, Cell, 2009, 139, 227-229.

56. B. Chen, M. E. Dodge, W. Tang, J. Lu, Z. Ma, C. W. Fan, S. Wei, W. Hao, J. Kilgore, N. S.

Williams, M. G. Roth, J. F. Amatruda, C. Chen and L. Lum, Nat Chem Biol, 2009, 5, 100-107.

111

57. M. M. Fischer, B. Cancilla, V. P. Yeung, F. Cattaruzza, C. Chartier, C. L. Murriel, J. Cain, R.

Tam, C. Y. Cheng, J. W. Evans, G. O'Young, X. Song, J. Lewicki, A. M. Kapoun, A. Gurney,

W. C. Yen and T. Hoey, Sci Adv, 2017, 3, e1700090.

58. N. Tuysuz, L. van Bloois, S. van den Brink, H. Begthel, M. M. Verstegen, L. J. Cruz, L. Hui, L.

J. van der Laan, J. de Jonge, R. Vries, E. Braakman, E. Mastrobattista, J. J. Cornelissen, H.

Clevers and D. Ten Berge, Nat Commun, 2017, 8, 14578.

59. C. Y. Janda, L. T. Dang, C. You, J. Chang, W. de Lau, Z. A. Zhong, K. S. Yan, O. Marecic, D.

Siepe, X. Li, J. D. Moody, B. O. Williams, H. Clevers, J. Piehler, D. Baker, C. J. Kuo and K. C.

Garcia, Nature, 2017, 545, 234-237.

60. X. Wang, J. Moon, M. E. Dodge, X. Pan, L. Zhang, J. M. Hanson, R. Tuladhar, Z. Ma, H. Shi,

N. S. Williams, J. F. Amatruda, T. J. Carroll, L. Lum and C. Chen, J Med Chem, 2013, 56, 27002704.

61. A. Safholm, K. Leandersson, J. Dejmek, C. K. Nielsen, B. O. Villoutreix and T. Andersson, J

Biol Chem, 2006, 281, 2740-2749.

62. T. N. Grossmann, J. T. Yeh, B. R. Bowman, Q. Chu, R. E. Moellering and G. L. Verdine, Proc

Natl Acad Sci U S A, 2012, 109, 17942-17947.

63. T. Passioura, K. Watashi, K. Fukano, S. Shimura, W. Saso, R. Morishita, Y. Ogasawara, Y.

Tanaka, M. Mizokami, C. Sureau, H. Suga and T. Wakita, Cell Chem Biol, 2018, 25, 906-915

e905.

64. K. Sakai, T. Passioura, H. Sato, K. Ito, H. Furuhashi, M. Umitsu, J. Takagi, Y. Kato, H. Mukai,

S. Warashina, M. Zouda, Y. Watanabe, S. Yano, M. Shibata, H. Suga and K. Matsumoto, Nat

Chem Biol, 2019, 15, 598-606.

65. Y. Yamagishi, I. Shoji, S. Miyagawa, T. Kawakami, T. Katoh, Y. Goto and H. Suga, Chem Biol,

2011, 18, 1562-1570.

66. J. Morimoto, Y. Hayashi and H. Suga, Angew Chem Int Ed Engl, 2012, 51, 3423-3427.

67. Y. V. Schlippe, M. C. Hartman, K. Josephson and J. W. Szostak, J Am Chem Soc, 2012, 134,

10469-10477.

68. A. Angelini, L. Cendron, S. Chen, J. Touati, G. Winter, G. Zanotti and C. Heinis, ACS Chem

Biol, 2012, 7, 817-821.

69. N. Terasaka, Y. Iwane, A. S. Geiermann, Y. Goto and H. Suga, Int J Mol Sci, 2015, 16, 65136531.

112

70. Y. Kato, T. Kuroda, Y. Huang, R. Ohta, Y. Goto and H. Suga, Angew Chem Int Ed Engl, 2019,

DOI: 10.1002/anie.201910894.

71. H. Murakami, A. Ohta, H. Ashigai and H. Suga, Nat Methods, 2006, 3, 357-359.

72. Y. Goto, T. Katoh and H. Suga, Nat Protoc, 2011, 6, 779-790.

73. H. Xiao, H. Murakami, H. Suga and A. R. Ferre-D'Amare, Nature, 2008, 454, 358-361.

74. Y. Goto, A. Ohta, Y. Sako, Y. Yamagishi, H. Murakami and H. Suga, ACS Chem Biol, 2008, 3,

120-129.

75. M. Molenaar, M. van de Wetering, M. Oosterwegel, J. Peterson-Maduro, S. Godsave, V. Korinek,

J. Roose, O. Destree and H. Clevers, Cell, 1996, 86, 391-399.

76. G. E. Crooks, G. Hon, J. M. Chandonia and S. E. Brenner, Genome Res, 2004, 14, 1188-1190.

77. J. Hu, A. Dong, V. Fernandez-Ruiz, J. Shan, M. Kawa, E. Martinez-Anso, J. Prieto and C. Qian,

Cancer Res, 2009, 69, 6951-6959.

78. A. Gurney, F. Axelrod, C. J. Bond, J. Cain, C. Chartier, L. Donigan, M. Fischer, A. Chaudhari,

M. Ji, A. M. Kapoun, A. Lam, S. Lazetic, S. Ma, S. Mitra, I. K. Park, K. Pickell, A. Sato, S.

Satyal, M. Stroud, H. Tran, W. C. Yen, J. Lewicki and T. Hoey, Proc Natl Acad Sci U S A, 2012,

109, 11717-11722.

79. N. T. Morrell, P. Leucht, L. Zhao, J. B. Kim, D. ten Berge, K. Ponnusamy, A. L. Carre, H. Dudek,

M. Zachlederova, M. McElhaney, S. Brunton, J. Gunzner, M. Callow, P. Polakis, M. Costa, X.

M. Zhang, J. A. Helms and R. Nusse, PLoS One, 2008, 3, e2930.

80. R. Takada, Y. Mii, E. Krayukhina, Y. Maruyama, K. Mio, Y. Sasaki, T. Shinkawa, C. G. Pack,

Y. Sako, C. Sato, S. Uchiyama and S. Takada, Commun Biol, 2018, 1, 165.

81. H. Hirose, C. Tsiamantas, T. Katoh and H. Suga, Curr Opin Biotechnol, 2019, 58, 28-36.

82. T. Katoh and H. Suga, J Am Chem Soc, 2018, 140, 12159-12167.

83. K. Ito, K. Sakai, Y. Suzuki, N. Ozawa, T. Hatta, T. Natsume, K. Matsumoto and H. Suga, Nat

Commun, 2015, 6, 6373.

84. A. Safholm, J. Tuomela, J. Rosenkvist, J. Dejmek, P. Harkonen and T. Andersson, Clin Cancer

Res, 2008, 14, 6556-6563.

85. C. Chartier, J. Raval, F. Axelrod, C. Bond, J. Cain, C. Dee-Hoskins, S. Ma, M. M. Fischer, J.

Shah, J. Wei, M. Ji, A. Lam, M. Stroud, W. C. Yen, P. Yeung, B. Cancilla, G. O'Young, M.

Wang, A. M. Kapoun, J. Lewicki, T. Hoey and A. Gurney, Cancer Res, 2016, 76, 713-723.

86. M. W. Deininger and B. J. Druker, Pharmacol Rev, 2003, 55, 401-423.

113

87. P. M. Reeves, B. Bommarius, S. Lebeis, S. McNulty, J. Christensen, A. Swimm, A. Chahroudi,

R. Chavan, M. B. Feinberg, D. Veach, W. Bornmann, M. Sherman and D. Kalman, Nat Med,

2005, 11, 731-739.

88. I. Egashira, F. Takahashi-Yanaga, R. Nishida, M. Arioka, K. Igawa, K. Tomooka, Y. Nakatsu,

T. Tsuzuki, Y. Nakabeppu, T. Kitazono and T. Sasaguri, Cancer Sci, 2017, 108, 108-115.

89. A. Fujita, F. Takahashi-Yanaga, S. Morimoto, T. Yoshihara, M. Arioka, K. Igawa, K. Tomooka,

S. Hoka and T. Sasaguri, Hypertens Res, 2017, 40, 130-139.

90. C. Huang, Y. Chen, H. Liu, J. Yang, X. Song, J. Zhao, N. He, C. J. Zhou, Y. Wang, C. Huang

and Q. Dong, Oncotarget, 2017, 8, 115254-115269.

91. L. H. Wang, M. Xu, L. Q. Fu, X. Y. Chen and F. Yang, Sci Rep, 2018, 8, 12776.

92. J. M. Rogers, T. Passioura and H. Suga, Proc Natl Acad Sci U S A, 2018, 115, 10959-10964.

93. Y. Fujii, M. Kaneko, M. Neyazaki, T. Nogi, Y. Kato and J. Takagi, Protein Expr Purif, 2014,

95, 240-247.

94. T. Nogi, T. Sangawa, S. Tabata, M. Nagae, K. Tamura-Kawakami, A. Beppu, M. Hattori, N.

Yasui and J. Takagi, Protein Sci, 2008, 17, 2120-2126.

95. E. Bourhis, C. Tam, Y. Franke, J. F. Bazan, J. Ernst, J. Hwang, M. Costa, A. G. Cochran and R.

N. Hannoush, J Biol Chem, 2010, 285, 9172-9179.

96. K. Iwasaki, Y. Goto, T. Katoh and H. Suga, Org Biomol Chem, 2012, 10, 5783-5786.

97. Q. Zhang, M. B. Major, S. Takanashi, N. D. Camp, N. Nishiya, E. C. Peters, M. H. Ginsberg, X.

Jian, P. A. Randazzo, P. G. Schultz, R. T. Moon and S. Ding, Proc Natl Acad Sci U S A, 2007,

104, 7444-7448.

98. J. M. Atkinson, K. B. Rank, Y. Zeng, A. Capen, V. Yadav, J. R. Manro, T. A. Engler and M.

Chedid, PLoS One, 2015, 10, e0125028.

99. N. Sato, L. Meijer, L. Skaltsounis, P. Greengard and A. H. Brivanlou, Nat Med, 2004, 10, 55-63.

100. D. N. Ren, J. Chen, Z. Li, H. Yan, Y. Yin, D. Wo, J. Zhang, L. Ao, B. Chen, T. K. Ito, Y. Chen,

Z. Liu, Y. Li, J. Yang, X. Lu, Y. Peng, L. Pan, Y. Zhao, S. Liu and W. Zhu, Nat Commun, 2015,

6, 6906.

101. K. N. Schaefer, M. Pronobis, C. E. Williams, S. Zhang, L. Bauer, D. Goldfarb, F. Yan, M. B.

Major and M. Peifer, Mol Biol Cell, 2020, DOI: 10.1091/mbc.E19-11-0647, mbcE19110647.

102. H. C. Wong, A. Bourdelas, A. Krauss, H. J. Lee, Y. Shao, D. Wu, M. Mlodzik, D. L. Shi and J.

Zheng, Mol Cell, 2003, 12, 1251-1260.

114

103. S. Kishida, H. Yamamoto, S. Hino, S. Ikeda, M. Kishida and A. Kikuchi, Mol Cell Biol, 1999,

19, 4414-4422.

104. A. Cliffe, F. Hamada and M. Bienz, Curr Biol, 2003, 13, 960-966.

115

List of Accomplishments

Articles and Reviews

Otero-Ramirez, M.E; Matoba, K.; Mihara, E.; Passioura, T.; Takagi, J. and Suga, H. “Macrocyclic

Peptides that Inhibit Wnt Signaling via interaction with Wnt3a”. RSC Chem. Biol. 2020, 1-9

(Online Version March 2020).

Tsiamantas, C.; Otero-Ramirez, M. E. And Suga, H. “Discovery of Functional Macrocyclic

Peptides by Means of the RaPID System” in Goetz, G. (eds), “Cyclic Peptide Design”. Methods

Mol. Biol. 2019, 2001, 299-315.

Otero-Ramirez, M. E.; Passioura, T. and Suga, H. “Structural Features and Binding Modes of

Thioether-Cyclized Peptide Ligands”. Biomedicines. 2018, 6, 116-128.

Symposiums and Awards

“RaPID Selection of Macrocyclic Peptide Inhibitors of MT1-MMP-Induced Neoplastic Cell

Migration”. JPS Excellent Poster Presentation Award. 10th International Peptide Symposium,

ROHM Theater-Miyako Messe, Kyoto, Japan, December 2018.

“RaPID ways for the discovery of novel cancer therapy approaches”. The 24th ZESTY Network

Seminar, The University of Tokyo, Tokyo, Japan, March 2018.

116

Acknowledgements

Quiero agradecer, ante todo, a Dios y a mi familia entera. Padres, desde el primer momento que me

propuse salir de mi tierra a buscar nuevas oportunidades me brindaron el más sincero apoyo, y a lo largo

de todos estos años han sido mi más grande soporte para sobreponerme a todas las dificultades que tal

decisión trajo consigo. Nada sería sin todos los consejos y regaños que me han brindado a lo largo de mi

vida entera. Me faltan las palabras para agradecerles.

A Javier Nakamatsu, el laboratorio π/4 y toda la comunidad y amigos PUCP que me han mantenido en

el recuerdo y dado su amistad y consejo en momentos clave para poder sobrevivir al PhD.¡Muchas gracias!

I’d like to express my deepest gratitude to Prof. Hiroaki Suga, for giving me a chance among the

hundreds of candidates and even when coming from so far away, as well as for supporting me in every

way with both opportunities and hard lecturing when the time required it. Also, I’d like to thank Prof. Jun

Takagi and Drs. Kyoko Matoba and Emiko Mihara for their collaboration, guidance and help all

throughout the work on the Wnt projects. It’s been a great experience (as well as a learning one) working

with you, and it’s also thanks to you I could get this far.

To Toby Passioura, Alex, Orly-chan and Max-kun, I’d like to thank you for giving me a sense of family

and friendship even in the most difficult times of my program, and for the support all the way to the very

end of it. Also, I’d like to specially thank Saya and her family, for the amazing memories I was able to

make with you guys every year.

To Katoh-san, Goto-san, Risa-san, Hirose-aniki, thank you so much for lending me a shoulder to lean

on from the senpais of life in order to keep moving, stop complaining, and work on improving myself to

be a better professional and person. Similarly, to Seino, Nasir, Joe, Iwane-san, Hoji-san and all the sempais

and friend that helped me so much to adjust to the new culture and science, thank you so much for all the

good times.

117

To Kazuto, Eriko-san, Chakra, Tajima, Saho, Natori-san, Sakurai-sempai, Takuto, Sano, Kazune-chan,

Takashi, Hirooka-sensei, Kantaro-sensei and everyone at Failte and all the friends who I’ve had the

pleasure of playing together with, thank you so much for your support, friendship and amazing memories

and music. If it weren’t for you I would’ve probably given up along the way. This feat is also on you guys!

Finally, thanks to Saya, Kuroda, Takashi, Yoshikane, Kimura, Sakaguchi, Tajima, Tsutsumi, Takeue

and everyone in the Suga lab, who made these five long and difficult years to get a PhD, with all its fun,

sad, frustrating and rewarding times, the most memorable.

I wouldn’t have been able to get here without everyone’s support and kind words. I’ll be forever in your

debt. Thank you so much!!

¡¡Muchísimas gracias a todos!!

118

...

参考文献をもっと見る

全国の大学の
卒論・修論・学位論文

一発検索!

この論文の関連論文を見る