Interaction of Oxytocin and Corticotropin-releasing Hormone in Activation of the Central Nucleus of the Amygdala during Visceral Pain and Anxiety-like Behavior in Mice

概要

背景:過敏性腸症候群（irritable bowel syndrome；IBS）は繰り返す腹痛，便症状を主症状とする機能性消化管疾患であり、うつや不安など心理社会的因子が密接に関与する。大腸伸展刺激（colorectal distention；CRD）による、視床下部室傍核（paraventricular nucleus；PVN）、前帯状皮質（anterior cingulate cortex；ACC）、および扁桃体中心核（central nucleus of the amygdala；CeA）のオキシトシン神経および副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン（corticotropin-releasing hormone；CRH）神経の活性化は、IBSの動物モデルにおいて重要な役割を果たす可能性がある。しかし、詳細なメカニズムは未解明である。本研究ではマウスを用いて以下の仮説を検証した：（1）PVNのオキシトシン神経はCRDにより活性化する。（2）CRDにより活性化したオキシトシン神経は、不安様行動、内臓知覚を制御し、CeA内のCRH神経またはACC神経の活性化に関連している。

方法:実験には10〜12週齢の雄のC57BL/6マウスを一群あたり5〜8匹用いた。生理食塩水またはオキシトシンアンタゴニストの投与後、段階的CRD（10、20、40、および60mmHg）による腹部筋電図検査および高架式十字迷路試験を実施した。神経活性化マーカーである抗c-Fos抗体と抗CRH抗体および抗オキシトシン抗体を用いた免疫蛍光二重染色により、低強度（10mmHg）または高強度（60mmHg）のCRD刺激後並びにオキシトシンアンタゴ二スト投与後のCRD刺激による、PVN、CeA、扁桃体基底外側核（basolateral nucleus of the amygdala；BLA）、ACCにおける神経活動を解析した。

結果:PVNのオキシトシン神経はCRDによって活性化を示した。高強度CRDはCeA、BLA、およびACC神経を活性化させた。オキシトシンアンタゴニスト投与により、CRD刺激時における内臓知覚過敏と不安様行動が誘発し、脳神経活動においては、ACC神経活動を抑制、CeAのCRH神経活動を促進させた。

結論:これらの結果は、CRDによって活性化されたPVNのオキシトシン神経が内臓痛と不安様行動を抑制する可能性がある仮説を支持している。オキシトシンは、CeAのCRH神経を抑制性に制御し、ACC神経を興奮性に制御する可能性がある。内臓痛と不安におけるオキシトシンとCRHの相互作用に関するさらなる研究が必要である。