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延髄腹内側に局在するグリシン作動性ニューロンはレム睡眠時および情動脱力発作時の筋脱力を制御する

内田, 俊太郎 筑波大学 DOI:10.15068/0002002090

2021.12.02

概要

1.1 レム睡眠時の筋脱力(REM-atonia)とレム睡眠行動障害(RBD)
レム睡眠は睡眠中に急速かつ不規則に眼球運動を伴い、規則的に脳が強く賦活している状態として、1953 年に Aserinsky と Kleitiman によって初めて報告された 1。その後、レム睡眠時には大脳皮質ならびに辺縁系の賦活をともなうにもかかわらず、全身の抗重力筋が脱力することが報告され 2、ネコを用いた電気生理学実験では脊髄前角ニューロンの静止膜電位がレム睡眠中に過分極することが示された 3,4。この過分極はグリシン受容体拮抗薬であるストリキニーネの投与によって解消されることから、脳幹から脊髄で抑制性神経伝達物質として作用するグリシンがレム睡眠中の筋脱力を誘導すると考えられていた 5–8。

最近のラットを用いた RNA 干渉による実験では、延髄腹内側(Ventromedial medulla, VMM)に位置する巨大細胞核腹側部において、GABA とグリシンの小胞内への取り込みに関わる小胞輸送トランスポーター (vGAT) の mRNA を抑制した結果、レム睡眠中の筋脱力が消失し、レム睡眠中にレム睡眠行動障害(rem sleep behavior disorder, RBD)様の運動が見られたことが報告されている 9。さらに同じグループの報告では、橋被蓋に位置する下背外側被蓋核(SLD)の小胞性グルタミン酸トランスポーター(Vglut2)の mRNA 発現を抑制した結果、レム睡眠中の筋脱力が消失したことが示されている 10。しかし、レム睡眠中の筋脱力(REM-atonia)を制御する固有のグリシン作動性ニューロンが局在するのか、あるいは SLD と VMM が直接シナプス接合するのかといった、神経回路レベルで REM-atonia を制御するメカニズムは明らかになっていない。

RBD は、REM-atonia を担う神経回路の破綻によって生じると考えられている。RBD の患者はレム睡眠中に寝言や下肢が軽く動く程度のものから、粗雑な四肢・体幹の運動に至るまで様々な行動を取る。これらの異常行動はレム睡眠中の夢の内容を反映していると考えられており 11、患者本人やベッドパートナーの怪我の原因になりうる 12,13。また、RBD はパーキンソン病や Lewy 小体型認知症などの変性疾患の中核症状に数年先行して発症することがある。こうした患者の死後脳では、リン酸化されたα-シヌクレインが脳幹に沈着することが報告されており、RBD の発症機序としてα-シヌクレインの沈着が REM-atonia を制御する神経回路を障害する可能性が示唆されている 14。しかし、RBD にはこうした基礎疾患のない例も存在し、詳細な病態は分かっていない。

また、脳幹以外の領域についてもその関連が指摘されている。RBD 患者では線条体のドーパミン受容体 2 型の発現量が減少しているという報告や 15、RBDを併発する変性疾患の患者では、RBD を併発しない変性疾患の患者より嗅覚脱出症状が顕著だとする報告もある 16。しかしながら、これらの報告は変性疾患によって脳の広範な領域が障害された結果とも考えられ、REM-atonia 制御の神経回路にかかわるかは明らかになっていない。

臨床的に明確な背景疾患を持たない RBD は特発性 RBD と呼称されるのに対して、脳血管障害や脳腫瘍、多発性硬化症などの疾患でも RBD の併発がみられ、二次性 RBD と呼称される。また、後述するナルコレプシー患者でも RBD が見られることがある 17。さらに、選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)など薬剤の服用によっても二次性 RBD が誘発される 18。

RBD の治療薬の第一選択としてはクロナゼパムが用いられるが、翌日への眠気の持越し作用やふらつきなどの副作用が高齢者では問題になることがある 19。第二選択としてはメラトニン 20 やアセチルコリンエステラーゼ阻害薬 21 などが用いられることもあるが、これらの薬剤が REM-atonia を制御する神経回路にどのように作用するのかは明らかになっていない。RBD の病態解明にも、レム睡眠時の筋脱力を制御する回路を解明することは重要な知見となる。

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