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オキシトシンが上位中枢で侵害・非侵害の各刺激への反応に及ぼす影響

齋藤 秀悠 東北大学

2021.03.25

概要

<背景>オキシトシンは, 下垂体後葉ホルモンの一つで癒しホルモンや愛情ホルモンともいわれる反面, 抗不安・抗ストレス作用や鎮痛作用といった神経伝達物質としての役割も有している.オキシトシンは視索上核および室傍核の神経分泌細胞で生合成されるが, 末梢に作用する際には下垂体後葉に蓄えられた後に血中へ分泌される.一方, 中枢に作用する際には各領域へと投射するニューロンを介して直接分泌され, その作用を発揮する.痛みの種類には侵害受容性痛, 神経障害性痛, 侵害可塑性痛の3要素があるが, 各々相互に関連し合いながら存在している.侵害刺激の情報伝達には, 皮膚の侵害受容器から有髄性のAδ線維を介して脊髄の第Ⅰ, 第Ⅱおよび第Ⅴ層へ伝えられる経路と無髄性のC線維を介して脊髄の第Ⅳ層へ伝えられる経路が存在する.Aδ線維を介した情報は主に外側脊髄視床路を上行し, 視床を介して大脳皮質の一次・二次体性感覚野へと投射されるのに対して, C線維を介した情報はAδ線維に比較して緩徐に, 外側腕傍核を介して痛みの情動的側面を司る扁桃体中心核, 分界条床核, 内包, 前帯状回および前頭前野などに相互連関を持ちながら投射される.
 侵害刺激の伝達経路から, 不安やストレスといった情動と痛みは相互に関連することが示唆される.これまでにオキシトシンが抗不安・抗ストレスなどの情動制御や疼痛制御機構に関与することが報告されているが, いずれも脊髄レベルで痛覚反射に対するオキシトシンの影響を検討したものであり, 上位中枢におけるオキシトシンと痛みの関連を対象とした研究は極めて少ない.本研究では脳内のオキシトシン受容体に焦点を当て, 上位中枢において不安反応, 侵害刺激, そして非侵害刺激に対してオキシトシンが及ぼす影響を野生型および各種ノックアウトマウスを用いて検証することを目的とした.

<方法・結果>本研究では, 6週齢の野生型マウスWT, オキシトシンノックアウトマウスOxt-/-, 受容体ノックアウトマウスOxtr-/-, そして受容体コーディング領域に蛍光タンパクVenusをノックインしたマウスOxtrVenus/+を用いた.OxtrVenus/+はオスヘテロ個体, それ以外はオスホモ個体を各々用いた.行動試験としてOpen field試験, Light/Dark試験, Hargreaves試験, von-Frey試験を行い, 不安反応, 侵害刺激および非侵害刺激に対する反応へのオキシトシンの影響を観察した.さらに脳切片標本に対する免疫組織学的評価により, 中枢に放出されたオキシトシンが炎症細胞に直接作用するのか, 各種マウスを用いて比較検討した.
 情動反応, 特に不安行動の評価方法であるOpen field試験やLight/Dark試験では各群で有意差を認めなかったが, 侵害刺激に対する反応の評価方法であるHargreaves試験および非侵害刺激に対する反応の評価方法であるvon-Frey試験においてはWTとOxt-/-・Oxtr-/-間に有意差を認めた.有意差を認めたHargreaves試験とvon-Frey試験後の脳切片標本に対して, 免疫組織学的評価を施行した.
 OxtrVenus/+の脳切片標本の観察には, 神経活性化マーカーc-fosに対する抗体を用いた.Hargreaves試験後では, 中脳水道灰白質(periaqueductal gray matter, PAG)・扁桃体内側核(medial amygdala, MeA)・側坐核(nucleus accumbens, NAcc)において, c-fosとVenusタンパク, すなわちオキシトシン受容体に共局在を認めた.一方, von-Frey試験後ではMeA・NAccで共局在を認め, PAGでは認めなかった.
 次に神経活性化を示すc-fosに対する抗体と抗オキシトシン抗体を用いて, WTとOxtr-/-で免疫染色を施行した.Hargreaves試験後では, Oxtr-/-でc-fosとオキシトシンの発現細胞を多数認め, 共局在も認めたが, WTではいずれの発現もわずかであった.一方, von-Frey試験後では, MeA・NAccにおいてはc-fosとオキシトシンの発現細胞を多数認め, 共局在も認めたのに対し, PAGではWTとOxtr-/-のいずれにおいてもc-fos発現細胞を認めず, オキシトシンとc-fosに対する共局在も認めなかった.
 最後にWTに対して, GABAおよびオキシトシンに対する抗体を用いて免疫染色を施行した.Hargreaves試験後では, オキシトシンとGABAの発現細胞を多数認め, 共局在も認めたが, WTではいずれの発現もわずかであった.一方, von-Frey試験後では, MeA・NAccにおいてはHargreaves試験後と同様にオキシトシンとGABAの発現を多数認め, 共局在も認めたのに対し, PAGではいずれの発現もわずかでオキシトシン・GABAの共局在も認めなかった.

<結論>オキシトシンはPAGを介して侵害刺激に対する鎮痛作用に関与し, MeAおよびNAccを介して非侵害刺激に対する作用に関与していることが示唆された.オキシトシンは上位中枢においても疼痛制御機構および体性感覚の制御に関与していることが明らかとなった.オキシトシンの不安行動に対する作用は本研究からは否定的と結論付けられた.

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参考文献

1.) Skorupska E, Jokiel M, Rychlik M, et al. Female overrepresentation in low back-related leg pain: a retrospective study of the autonomic response to a minimally invasive procedure. J Pain Res. 2020; 13: 3427-35.

2.) Lautenbacher S, Huber C, Schöfer D, et al. Attentional and emotional mechanisms related to pain as predictors of chronic postoperative pain: A comparison with other psychological and physiological predictors. Pain. 2010; 151: 722-31.

3.) Adachi Y, Sakimura K, Shimizu Y, et al. Potent and selective oxytocin receptor agonists without disulfide bridges. Bioorganic Med Chem Lett. 2017; 27: 2331- 5.

4.) Augustine RA, Ladyman SR, Bouwer GT, et al. Prolactin regulation of oxytocin neurone activity in pregnancy and lactation. J Physiol. 2017; 595: 3591-605.

5.) Nagasawa M, Mitsui S, En S, et al. Social evolution. Oxytocin-gaze positive loop and the coevolution of human-dog bonds. Science. 2005; 348: 333-6.

6.) Moberg KU, Handlin L, Kendall-Tackett K, et al. Oxytocin is a principal hormone that exerts part of its effects by active fragments. Med Hypotheses. 2019; 133: 109394.

7.) Zik JB, Roberts DL. The many faces of oxytocin: Implications for psychiatry. Psychiatry Res. 2015; 226: 31-7.

8.) Gimpl G, Fahrenholz F. The oxytocin receptor system: structure, function, and regulation. Physiol Rev. 2001; 81: 629-83.

9.) You DS, Haney R, Albu S, et al. Generalized pain sensitization and endogenous oxytocin in individuals with symptoms of migraine: A cross-sectional study. Headache. 2018; 58: 62-77.

10.) Kruppa JA, Gossen A, Wei EO, et al. Neural modulation of social reinforcement learning by intranasal oxytocin in male adults with high- functioning autism spectrum disorder: a randomized trial. Neuropsychopharmacology. 2019; 44: 749-56.

11.) Nagasawa M, Mitsui S, En S, et al. Oxytocin-gaze positive loop and the coevolution of human-dog bonds. Science. 2005; 348: 333-6.

12.) Castel M, Morris JF. The neurophysin-containing innervation o the forebrain of the mouse. Neuroscience. 1988; 24: 937-66.

13.) Fukushima T, Ohtsubo T, Tsuda M, et al. Facilitatory actions of serotonin type 3 receptors on GABAergic inhibitory synaptic transmission in the spinal superficial dorsal horn. J Neurophysiol. 2009; 102: 1459-71.

14.) Lara MC, Piloni GR, Lorenzana GM, et al. Hypothalamospinal oxytocinergic antinociception is mediated by GABAergic and opiate neurons that reduce A-delta and C fiber primary afferent excitation of spinal cord cells. Brain Res. 2009; 1247: 38-49.

15.) Breton JD, Veinante P, Uhl-Bronner S, et al. Oxytocin-induced antinociception in the spinal cord is mediated by a subpopulation of glutamatergic neurons in lamina I-II which amplify GABAergic inhibition. Mol Pain. 2008; 4: 19.

16.) Juif PE, Breton JD, Rajalu M, et al. Long-lasting spinal oxytocin analgesia is ensured by the stimulation of allopregnanolone synthesis which potentiates GABAA receptor-mediated synaptic inhibition. J Neurosci. 2013; 33: 16617-26.

17.) Kumamoto E. Cellular mechanisms for antinociception produced by oxytocin and orexins in the rat spinal lamina II—Comparison with those of other endogenous pain modulators. Pharmaceuticals. 2019; 12: 136.

18.) Eliava M, Melchior M, Knobloch-Bollmann HS, et al. A new population of parvocellular oxytocin neurons controlling magnocellular neuron activity and inflammatory pain processing. Neuron. 2016; 89: 1291-304.

19.) Jiang WQ, Bao LL, Sun FJ, et al. Oxytocin in the periaqueductal gray mainly comes from the hypothalamic supraoptic nucleus to participate in pain modulation. Peptides. 2019; 121: 1-6.

20.) Schorscher - Petcu A, Sotocinal S, Ciura S, et al. Oxytocin-induced analgesia and scratching are mediated by the vasopressin-1A receptor in the mouse. J Neurosci. 2010; 30: 8274-84.

21.) Yamamoto Y, Higashida H. RAGE regulates oxytocin transport into the brain. Commun Biol. 2020; 3: 70.

22.) Nishimori K, Young LJ, Guo Q, et al. Oxytocin is required for nursing but is not essential for parturition or reproductive behavior. Proc Natl Acad Sci USA. 1996; 93: 11699-704.

23.) Takayanagi Y, Yoshida M, Bielsky IF, et al. Pervasive social deficits, but normal parturition, in oxytocin receptor-deficient mice. Proc Natl Acad Sci USA. 2005; 102: 16096-101.

24.) Yoshida M, Takayanagi Y, Inoue K, et al. Evidence That oxytocin exerts anxiolytic effects via oxytocin receptor expressed in serotonergic neurons in mice. J Neuroscience. 2009; 29: 2259-71.

25.) Seibenhener ML, Wooten MC. Use of the open field maze to measure locomotor and anxiety-like behavior in mice. J Vis Exp. 2015; e52434: 1-6.

26.) Bourin M, Hascoet M. The mouse light/dark box test. Eur J Pharmacol. 2003; 463: 55-65.

27.) Hargreaves K, Dubner R, Brown F, et al. A new and sensitive method for measuring thermal nociception in cutaneous hyperalgesia. Pain. 1988; 32: 77- 88.

28.) Wei F, Wang GD, Zhang C, et al. Forebrain overexpression of CaMKⅡ abolishes cingulate long term depression and reduces mechanical allodynia and thermal hyperalgesia. Mol pain. 2006; 2: 21.

29.) Deuis JR, Vetter I. The thermal probe test: A novel behavioral assay to quantify thermal paw withdrawal thresholds in mice. Temperature. 2016; 2: 199-207.

30.) Hayashi R, Kasahara Y, Hidema S, et al. Oxytocin ameliorates impaired behaviors of high fat diet-induced obese mice. Front Endocrinol. 2020; 11: 379.

31.) Cherepanov SM, Yokoyama S, Mizuno A, et al. Structure-specific effects of lipidated oxytocin analogs on intracellular calcium levels, parental behavior, and oxytocin concentrations in the plasma and cerebrospinal fluid in mice. Pharma Res Per. 2017; 5: e00290.

32.) Chaplan SR, Bach FW, Pogrel JW, et al. Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw. J Neurosci Methods. 1994; 53: 55-63.

33.) Dixon WJ. The up-and-down method for small samples. J Am Stat Assoc. 1965; 60: 967-78.

34.) McMackin MZ, Lewin MR, Tabuena DR, et al. Use of von Frey filaments to assess nociceptive sensitization in the hornworm, Manduca sexta. J Neurosci Methods. 2016; 257: 139-46.

35.) Zhang Y, Standifer KM. Exacerbated headache‑related pain in the single prolonged stress preclinical model of post‑traumatic stress disorder. Cell Mol Neurobiol. 2020. doi: 10.1007/s10571-020-00962-8.

36.) Neugebauer V. Amygdala pain mechanisms. Handb Exp Pharmacol. 2015; 227: 261-84.

37.) Li Y, Mathis A, Grewe BF, et al. Neuronal representation of social information in the medial amygdala of awake behaving mice. Cell. 2017; 171: 1176-90.

38.) Du K, Lu W, Sun Y, et al. mRNA and miRNA profiles in the nucleus accumbens are related to fear memory and anxiety induced by physical or psychological stress. J Psychiatr Res. 2019; 118: 44-65.

39.) Massaly N, Copits BA, Poe ARW, et al. Pain-induced negative affect is mediated via recruitment of the Nucleus Accumbens kappa opioid system. Neuron. 2019; 102: 564-73.

40.) Neumann ID, Slattery DA. Oxytocin in general anxiety and social fear: a translational approach. Biol Psychiatry. 2016; 79: 213-21.

41.) Naja WJ, Aoun MP. Oxytocin and anxiety disorders: translational and therapeutic aspects. Curr Psychiatry Rep. 2017; 19: 67.

42.) Gruen ME, Case BC, Foster ML, et al. The use of open field model to assess sound-induced fear and anxiety associated behaviors in Labrador retrievers. J Vet Behav. 2015; 10: 338-45.

43.) Takao K, Miyakawa T. Light/dark transition test for mice. J Vis Exp. 2006; 1: e104. doi:10.3791/104.

44.) Carola V, D'Olimpio F, Brunamonti E, et al. Evaluation of the elevated plus-maze and open-field tests for the assessment of anxiety-related behaviour in inbred mice. Behav Brain Res. 2002; 134: 49-57.

45.) Kawaguchi M, Irie K, Morohoshi K, et al. Maternal isobutyl-paraben exposure alters anxiety and passive avoidance test performance in adult male rats. Neurosci Res. 2009; 65: 136-40.

46.) Moura D, Canavarro MC, Figueiredo-Braga M. Oxytocin and depression in the perinatal period- a systematic review. Arch Womens Ment Health. 2016; 19: 561-70.

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