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細胞外因子によるクルクミノイドの細胞内移行や生理作用の影響; クルクミノイドの生理作用を向上させるナノ粒子の作成に向けて

髙橋 麻由子 東北大学

2022.03.25

概要

医療技術の発展に伴い、世界人口に占める高齢者人口の増加は加速し、2019 年現在では 65 歳以上の人口は約 7000 万人に到達し、さらに 2050 年には約 1.5 億人まで増加すると推計されている[1]。とりわけ、認知症をはじめとする認知機能の低下は、高齢者自身やその家族にとって経済的・精神的に負担を強いるだけでなく、社会にとっても、医療費や社会保障費の増加に繋がることから社会問題の 1 つとなっている。こうした背景の下、健康寿命の延伸が求められ、認知機能低下の予防や治癒へ活用することを目指し、ナノキャリアや化学修飾を用いて、有用な生理作用を持つ機能性食品成分の脳内移行量を増加させる技術を生み出すため様々な研究が進められてきた[2]。

機能性食品成分の中でも、脂溶性ポリフェノールの 1 つであるクルクミノイド（CNs）（Fig. 1.）は、ウコン・クミン・コリアンダー等に含まれ、古くから香辛料・着色料・サプリメント・医薬品として用いられてきた[3]。CNsは、R1・R2 のジメチルエーテル基の数の違いにより、クルクミン（CUR）・デメトキシクルクミン（ DMC ）・ビスデメトキシクルクミン（BDMC）の 3 種の類縁体から構成され、抗炎症[4]・抗酸化[4]・脂質代謝改善[5] ・神経保護作用[6]・抗アルツハイマー病作用[7] ・抗腫瘍[8] など、生体にとって有用な生理作用を持つことが報告されている。しかし、 in vivo 試験において、こうした生理作用の有効性は賛否が分かれており、特に CNs の生物学的利用能の低さが課題となっている[9] [10]。そこで、CNs の生物学的利用能を向上させる技術開発に役立てるため、本課題を引き起こす要因の解明が進められてきた [9]。それらの報告を集約すると、投与方法に応じて要因が存在することがわかる。例えば、経口投与した場合、CNs の有用性を阻む要因は、腸管吸収率の低さと吸収後の代謝のされやすさという 2 点に集約できる（Fig. 2.）。つまり、刷子縁膜上の不攪拌水層が、脂溶性ポリフェノールである CNs の吸収の律速段階となることや、腸管吸収後、最初に到達する肝臓において、ほとんどの CNs が還元型やグルクロン酸・硫酸抱合化されることで、CNs の生理作用の発現が制限されていることが考えられている。こうした CNs の代謝物は、CNs と類似した生理作用を持つ[4]一方で、CNs と比較した際、臓器へ到達しづらく、その生理作用の強さは CNs よりも弱いと考えられている[11]。一方、静脈投与による CNs の有用性を阻む要因は、臓器への蓄積量の低さである。静脈投与は、肺への移行を飛躍的に増加する一方で、脳をはじめとするその他の臓器への移行率は低いことが報告されている（Fig. 3.）[12]。このように経口投与・静脈投与ともに、脳をはじめとする臓器移行に課題を抱える CNs であるが、何が CNs の臓器移行を阻む要因であるかは、これまでのところ明らかにされていない。

一方、過去に当研究室の仲川らは、in vitro 試験により、CNs 類縁体にみられる生理作用の強さの違いに着目し、細胞内移行量の大小が関連することを見出した（Fig. 4.）。しかし、CNs の細胞内移行量に違いを引き起こす因子は、長年明らかにされていなかった。そこでまず、CNs の細胞内移行の違いを引き起こす因子の特定を進め、血清アルブミン（ALB）との結合が、本現象を引き起こす主要な要因（第 1 章）であることを突き止めた。ALB は細胞培養培地中だけでなく、血液中に 60–70%含まれる輸送タンパクであるため、in vitro における細胞内移行を阻む要因になるだけでなく、in vivo においても CNs の臓器移行を阻む要因になることが考えられる。そのため、第 1 章で明らかにした CNs と ALB との結合を標的とする臓器の近くで抑制する手法を構築することで、CNsの臓器移行を増加させ、生理作用の増強に繋がることが予想された。そこで、第 2 章では、in vitro により明らかにした要因の影響を抑制する手法を構築し、第 3 章では in vivo への応用に向け、脳に集まりやすい CNs 含有ナノ粒子の作製に着手することとした。

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参考文献

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