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Predictive Ability of Preoperative PT-INR and Postoperative MCP1 for Post-hepatectomy Liver Failure

有坂 早香 横浜市立大学

2021.03.25

概要

【背景・目的】
　手術手技や周術期管理の進歩に伴って肝切除の手術成績は改善しつつあるものの, 他の消化器外科手術に比較して術後合併症発生率は依然として高く, 合併症発生率は30－45％, 手術関連死亡率は3－5％(Poon RT et al., Ann Surg 2004)(Jarnagin WR et al., 2002; )(Laurent C et al., 2003)(Vibert E et al., 2014.)と言われている．肝切除術後肝不全は重大な合併症の一つであり, 肝切除後の0－13％に起こると報告されている（Hammond JS et al., 2011.）．その発症には過剰な炎症と凝固反応が関連するという報告もあるが、依然として明確ではない。肝不全に対する有効な治療法は未だ確立されておらず, 発症するとしばしば致命的になる．そのため肝切除後肝不全を術前に予想し手術を回避する, もしくは術後早期に発症を予見し, 早期に治療を開始することで肝切除の安全性を改善できる可能性がある．本研究は術前および術後早期（3日以内）の炎症反応および凝固因子の変化を計測し, 肝切除後肝不全発生の危険因子を抽出し, 肝不全の予測能を高めることを目的とした．

【対象と方法】
　肝葉切除以上の肝切除術を受けた68人の患者において, 手術当日および術後1, 3, および5日目の炎症マーカーおよび凝固因子の変動を前向きに測定した．肝切除後肝不全の診断はInternational Study Group of Liver Surgery (ISGLS)の定義に基づいて術後5日目に行なった．Grade B及びCの肝切除後肝不全と診断された患者を肝不全(LF)群として分類し, 肝不全の治療を必要としない患者を非肝不全（non-LF）群として分類した．

【結果】
　肝切除後肝不全と診断された患者は10人(13.2%)であり, Grade Aが1人, Grade Bが5人(7.4%), Grade Cが4人(5.9%)だった．肝不全群（LF群; n=9）と非肝不全群（非LF群; n=59）に分けて検討すると, 患者背景に差は認められなかった．非LF群よりもLF群の方が合併症率及び死亡率が高く, 術後在院日数も延長していた．手術因子としては非LF群よりもLF群の方が大量の赤血球輸血を要し, 赤血球輸血量は術後のIL-6, MCP-1, および術後1日目のIL-10などの炎症性サイトカインの値と有意に相関していた．
　術前の炎症マーカーは2群間で有意差は認められなかった．しかし術後1日目のMCP-1, IL-6, およびIL-10の値は, 肝不全群で有意に高値だった．肝不全群のIL-6およびIL-10の値は術後1日目でピークに達し, MCP-1は術後3日目でピークに達した．術後5日目には2群間で有意差が認められなかった．一方HMGB-1値は, 肝不全群で術後3日目及び5日目に有意に低値だった．白血球数, IL-1βおよびIL-4の値はいずれの時点でも2群間に有意差は認められなかった．
　凝固線溶因子に関して, 術前の血小板数とADAMTS13活性は肝不全群で有意に低く, PT-INRは肝不全群で有意に延長していた．術後1日目には2群間に差がなかった．術後3日目, 5日目には肝不全群で血小板数およびフィブリノーゲン値が低く, PT-INRおよびFDP-E, vWF活性が高値だった．
　ROC分析では, 術前の因子の中ではrICGKのAUC＝0.880が最も高く, 術後1日目の因子の中では総ビリルビンのAUC＝0.990が最も高値だった．しかし, 術前のrICGK値による肝切除後肝不全予測の感度は88.9％, 特異度86.4％であり, 術後1日目の総ビリルビンの感度88.9%, 特異度94.9%だった．
　相互に相関したマーカーの組み合わせを除外し, 互いに相関していない2変数に関して2変量ロジスティック回帰分析を行なった．Youden indexが最も高値だったのは, 術前のPT-INRと術後1日目のMCP-1値の組み合わせだった．これら２変数を用いたロジスティック回帰モデル（(術前PT-INR値）+（POD1の0.00079×MCP-1値）=1.37．)は, Grade B及びCの肝切除後肝不全を100％の感度と89.8％の特異性で予測可能だった．

【考察】
　肝切除後の転帰を予測する為に様々な術前の予測因子が報告されているが, ほとんどの予測式は術前の因子のみで構成されており, 手術侵襲を反映した予測モデルはほとんど報告されていない．輸血量はいくつかの報告で肝切除後肝不全の予後因子として確認されている．本研究では赤血球輸血量は術後のIL-6, MCP-1, および術後1日目のIL-10などの炎症性サイトカインの値と有意に相関していた．この事は, 術後の炎症性サイトカイン術侵襲の大きさを反映していることを示している．
　本研究では, 肝不全患者の術後１日目のIL-6およびMCP-1値は肝不全のない患者よりも有意に高かった．しかし, IL-6欠損マウスが肝切除を受けると肝不全をきたすことが報告されており, 肝再生には適切なレベルのIL-6が不可欠である．肝臓の再生を適切に制御するには, IL-6やMCP-1, IL-1βなどの炎症性サイトカインを適切に調整する必要があるものと考えられる．
　high mobility of group box 1 (HMGB-1)は damage-associated molecular patterns（DAMPs）と呼ばれる損傷した細胞から細胞外空間に放出される内因性分子の１つで, 抗凝固系であるプロテインC pathwayを抑制し, 凝固亢進を引き起こす．虚血再還流モデルにおいて血清HMGB-1値は上昇していたのに対して, 過大肝切除モデルにおいては肝臓でのHMGB1 mRNAや蛋白の発現を引き起こさなかったことが報告されている．本研究の結果では, 肝切除後のHMGB-1上昇は確認できず, 術後3日目及び5日目のHMGB-1値は, 肝不全群の方が非肝不全群よりも有意に低値だった．術後1日目にはHMGB-1は既に低下していた可能性が考えられる．また, 術後3日目以降のHMGB-1値の低下は過大肝切除によるものと推察される．
　フォンヴィレブランド因子（vWF）は, 異常に大きなvWF多量体（UL-VWFM）として内皮細胞で産生され, 循環に分泌されて血小板の過剰凝集を誘発する．ADAMTS13はvWFに特異的な切断酵素で, UL-VWFMを適切小さなマルチマーに切断し, 血小板凝集を調整する．敗血症性DICや肝硬変, 急性肝不全, 肝切除後の血栓性合併症の患者ではADAMTS13活性の低下と大きなvWF多量体が報告されているが, PHLF患者におけるADAMTS13活性の減少とvWFの増加の意義は明らかにされていない．本研究では術前から肝切除後肝不全患者の血小板数の減少とADAMTS13活性の低下及びPT-INR延長に代表されるような凝固亢進が観察された．術前のADAMTS13活性の低下に起因した無症候の血小板活性化が肝切除後肝不全のリスクとなる可能性が考えられる．

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参考文献

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