リケラボ論文検索は、全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索できる論文検索サービスです。

リケラボ 全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索するならリケラボ論文検索大学・研究所にある論文を検索できる

リケラボ 全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索するならリケラボ論文検索大学・研究所にある論文を検索できる

大学・研究所にある論文を検索できる 「医薬品個別適正化使用を志向した電子カルテデータに基づくモデリング＆シミュレーション : 抗てんかん薬ホスフェニトインと高尿酸血症治療薬アロプリノール」の論文概要。リケラボ論文検索は、全国の大学リポジトリにある学位論文・教授論文を一括検索できる論文検索サービスです。
リケラボ

コピーが完了しました

URLをコピーしました

論文の公開元へ論文の公開元へ
書き出し

医薬品個別適正化使用を志向した電子カルテデータに基づくモデリング＆シミュレーション : 抗てんかん薬ホスフェニトインと高尿酸血症治療薬アロプリノール

山下, 大貴 YAMASHITA, Daiki ヤマシタ, ダイキ 九州大学

2020.03.23

概要

近年、リアルワールドデータ（real world data: RWD）が注目されている。RWD とは診療録、健診データ、レセプトデータなど実臨床で得られるデータベースのことである。RWD は実臨床データであるため、新薬開発のための臨床試験データ（治験データ）に比べて、より一般的な患者集団における医薬品の有用性や安全性を検討するデータソースとして期待されている。電子カルテデータは RWD の一つである。電子カルテデータは、患者の背景情報、病名情報、検査値情報、処方情報などが格納されており、多くの医療機関で電子カルテシステムが普及した現在、患者の治療に関する情報は電子データとして記録・蓄積されている。大量の情報が蓄積された電子カルテデータの利用価値は高いと考えられるが、その利活用についての検討は不十分であり議論していく必要がある。ファーマコメトリクスとは、薬物や病態などに関するデータを数学的なモデルで表現し、そのモデルを用いてシミュレーションを行い定量的な情報を得るための様々な技術や理論体系のことであり、中心的な手法として母集団解析法が挙げられる。母集団解析法は、一個人の測定ポイント数や時間が不揃いのデータを利用して解析可能である特徴を持つことから、一般に頻回測定が困難である臨床現場のデータに対して適用できるため、電子カルテデータを用いた研究において大きな強みとなる。本研究では” 医薬品個別適正化使用を志向した電子カルテデータに基づくモデリング＆シミュレーション：抗てんかん薬ホスフェニトインと高尿酸血症治療薬アロプリノール”と題し、ファーマコメトリクスを利用して電子カルテデータより個別適正使用に供する情報を提供しうるかと電子カルテデータを用いた検討を行った。

第１章では、抗てんかん薬であるホスフェニトインについて、電子カルテデータを用い、高齢患者を含む集団を対象にホスフェニトイン静脈内投与後のフェニトインの母集団薬物動態（population pharmacokinetic, PPK）解析を行い、フェニトインの血中濃度推移を表現するモデルを構築すること、その血中濃度推移に影響を与える因子（共変量）の探索を行うことを目的とした。PPK 解析の結果、ホスフェニトイン静脈内投与後のフェニトイン血中濃度推移は、ホスフェニトインからフェニトインの変換を含めた線形の 1 コンパートメントモデルで良好に表現できた（Fig. 1）。共変量探索の結果、クリアランスに年齢の影響が検出され、年齢が高いほどクリアランスが低い傾向にあることが示唆された。また、年齢が 20、50、80 歳の疑似患者集団を対象に、ホスフェニトインの維持投与量をシミュレーションにより検討した結果、20 歳では 17.5 mg/kg/day、50・80 歳では 12.5 mg/kg/day を維持投与量としたとき、フェニトイン血中濃度が最も有効治療域内（10-20 µg/mL）に収まっていた。シミュレーションから推奨される維持投与量は、現在のホスフェニトインの添付文書に記載されている維持投与量（5-7.5 mg/kg/day）より高用量となり、ホスフェニトインの維持投与量の増量の必要性が示唆された。また、年齢を考慮した維持投与量の必要性が示唆された。なお、今回は有効性・安全性に関するデータが得られておらず、維持投与量の検討には、それらと血中濃度の関連を評価する必要があると考える。

第 2 章では、高尿酸血症治療薬であるアロプリノールについて、電子カルテデータを用いて、アロプリノール投与後の経時的な尿酸値推移を表現する母集団薬効動態（population pharmacodynamic, PPD）モデルの構築、及び尿酸値推移に影響する因子（共変量）の探索を行い、構築モデルを用いたシミュレーションによって薬効を評価し、アロプリノール適正使用の一助となる情報を提供することを目指した。PPD 解析の結果、アロプリノールによる尿酸値推移は、尿酸の生成速度定数（Kin）を用量依存的（Slope model）に阻害する間接反応モデルで良好に表現できた（Fig. 2）。共変量探索の結果、ベースライン尿酸値に血清クレアチニン値（serum creatinine, Scr）が検出され、Scr が高い患者はベースライン尿酸値も高い傾向にあることが示唆された。各ベースライン尿酸値（7, 8, 9, 10,11 mg/dL）を持つ疑似患者集団を対象に、アロプリノール投与 12 週間後の目標尿酸値（≦6 mg/dL）達成率をシミュレーションにより検討した結果、ベースライン尿酸値が低いほど、また、投与量を増やすほど達成率が上昇した。ベースライン尿酸値が高い場合、100 mg/day 以下の低用量における達成率は 50%を下回り、目標尿酸値の達成が期待できないことが示唆された。

論文の公開元へ

この論文で使われている画像

関連論文

関連論文をもっと見る

参考文献

1. 「 MIHARI Project 」（ PMDA ） . Available at: https://www.pmda.go.jp/safety/ surveillance-analysis/0011.html.+B1:B18

2. 「レセプト情報・特定健診等情報データベース」（ 厚生労働省） . Available at: http://www.mhlw.go.jp/stf/seisakunitsuite/bunya/kenkou_iryou/iryouhoken/reseputo/.

3. 「第 4 回 NDB オ ー プ ン デ ー タ 」（ 厚 生 労 働 省 ） . Available at: https://www.mhlw.go.jp/stf/seisakunitsuite/bunya/0000177221_00003.html

4. 厚生労働省 平成 29 年 （ 2017 年 ） 患 者 調 査 の 概 況 ． Available at: https://www.mhlw.go.jp/toukei/saikin/hw/kanja/17/index.html

5. Ette, E. I. & Williams, P. J. Pharmacometrics: The Science of Quantitative Pharmacology. (Wiley, 2007).

6. Bonate, P. Pharmacokinetic-Pharmacodynamic Modeling and Simulation. (Springer, 2011).

7. Schmidt, S. & Derendorf, H. Applied Pharmacometrics. (Springer, 2013).

8. Wang, J. Exposure-Response Modeling: Methods and Practical Implementation. (Chapman and Hall/CRC, 2015).

9. Sheiner, L. B. & Beal, S. L. Evaluation of methods for estimating population pharmacokinetics parameters. I. Michaelis-Menten model: routine clinical pharmacokinetic data. J. Pharmacokinet. Biopharm. 8, 553–571 (1980).

10. Fischer JH, Patel TV, Fischer PA. Fosphenytoin: clinical pharmacokinetics and comparative advantages in the acute treatment of seizures. Clin Pharmacokinet. 2003;42(1):33-58.

11. Leppik IE, Boucher BA, Wilder BJ, et al. Pharmacokinetics and safety of a phenytoin prodrug given i.v. or i.m. in patients. Neurology. 1990 Mar;40(3 Pt 1):456-60.

12. Gerber N, Mays DC, Donn KH, et al. Safety, tolerance and pharmacokinetics of intravenous doses of the phosphate ester of 3-hydroxymethyl-5,5-diphenylhydantoin: a new prodrug of phenytoin. J Clin Pharmacol. 1988 Nov;28(11):1023-32.

13. Porter RJ, Layzer RB. Plasma albumin concentration and diphenylhydantoin binding in man. Arch Neurol. 1975 May;32(5):298-303.

14. Odar-Cederlöf I, Borgå O. Lack of relationship between serum free fatty acids and impaired plasma protein binding of diphenylhydantoin in chronic renal failure. Eur J Clin Pharmacol. 1976;10(6):403-5.

15. Levy RH. Cytochrome P450 isozymes and antiepileptic drug interactions. Epilepsia. 1995;36 Suppl 5:S8-13.

16. Proposal for revised clinical and electroencephalographic classification of epileptic seizures. From the Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy. Epilepsia. 1981 Aug;22(4):489-501.

17. Yukawa E, Higuchi S, Aoyama T. Population pharmacokinetics of phenytoin from routine clinical data in Japan. J Clin Pharm Ther. 1989 Feb;14(1):71-7.

18. Odani A, Hashimoto Y, Takayanagi K, et al. Population pharmacokinetics of phenytoin in Japanese patients with epilepsy: analysis with a dose-dependent clearance model. Biol Pharm Bull. 1996 Mar;19(3):444-8.

19. Grasela TH, Sheiner LB, Rambeck B, et al. Steady-state pharmacokinetics of phenytoin from routinely collected patient data. Clin Pharmacokinet. 1983 Jul-Aug;8(4):355-64.

20. Chan E, Ti TY, Lee HS. Population pharmacokinetics of phenytoin in Singapore Chinese. Eur J Clin Pharmacol. 1990;39(2):177-81.

21. Tanaka J, Kasai H, Shimizu K, et al. Population pharmacokinetics of phenytoin after intravenous administration of fosphenytoin sodium in pediatric patients, adult patients, and healthy volunteers. Eur J Clin Pharmacol. 2013 Mar;69(3):489-97.

22. Moffett BS, Weingarten MM, Schmees LR, et al. Fosphenytoin Population Pharmacokinetics in the Acutely Ill Pediatric Population. Pediatr Crit Care Med. 2018 Aug;19(8):748-754.

23. Klotz U. Pharmacokinetics and drug metabolism in the elderly. Drug Metab Rev. 2009;41(2):67-76.

24. Valodia P, Seymour MA, Miller R, et al. Factors influencing the population pharmacokinetic parameters of phenytoin in adult epileptic patients in South Africa. Ther Drug Monit. 1999 Feb;21(1):57-62.

25. Bauer LA, Blouin RA. Age and phenytoin kinetics in adult epileptics. Clin Pharmacol Ther. 1982 Mar;31(3):301-4.

26. Battino D, Croci D, Mamoli D, et al. Influence of aging on serum phenytoin concentrations: a pharmacokinetic analysis based on therapeutic drug monitoring data. Epilepsy Res. 2004 Apr-May;59(2-3):155-65.

27. Sheiner LB, Beal SL. Evaluation of methods for estimating population pharmacokinetics parameters. I. Michaelis-Menten model: routine clinical pharmacokinetic data. J Pharmacokinet Biopharm. 1980 Dec;8(6):553-71.

28. Boucher BA, Bombassaro AM, Rasmussen SN, et al. Phenytoin prodrug 3-phosphoryloxymethyl phenytoin (ACC-9653): pharmacokinetics in patients following intravenous and intramuscular administration. J Pharm Sci. 1989 Nov;78(11):929-32.

29. Karlsson MO, Savic RM. Diagnosing model diagnostics. Clin Pharmacol Ther. 2007 Jul;82(1):17-20.

30. Bergstrand M, Hooker AC, Wallin JE, et al. Prediction-corrected visual predictive checks for diagnosing nonlinear mixed-effects models. AAPS J. 2011 Jun;13(2):143-51.

31. Hooker AC, Staatz CE, Karlsson MO. Conditional weighted residuals (CWRES): a model diagnostic for the FOCE method. Pharm Res. 2007 Dec; 24(12):2187-97.

32. Lindbom L, Pihlgren P, Jonsson EN. PsN-Toolkit--a collection of computer intensive statistical methods for non-linear mixed effect modeling using NONMEM. Comput Methods Programs Biomed. 2005 Sep; 79(3):241-57.

33. Lindbom L, Ribbing J, Jonsson EN. Perl-speaks-NONMEM (PsN)--a Perl module for NONMEM related programming. Comput Methods Programs Biomed. 2004 Aug;75(2):85-94.

34. Ahn JE, Cloyd JC, Brundage RC, et al. Phenytoin half-life and clearance during maintenance therapy in adults and elderly patients with epilepsy. Neurology. 2008 Jul 1;71(1):38-43.

35. Martin E, Tozer TN, Sheiner LB, et al. The clinical pharmacokinetics of phenytoin. J Pharmacokinet Biopharm. 1977 Dec;5(6):579-96.

36. Stephen LJ. Drug treatment of epilepsy in elderly people. Drugs Aging. 2003;20(2):141-52.

37. F P Combes, S Retout, N Frey, et al. Powers of the likelihood ratio test and the correlation test using empirical bayes estimates for various shrinkages in population pharmacokinetics. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2014; 3(4): e109.

38. Xu XS, Yuan M, Yang H, et al. Further evaluation of covariate analysis using empirical bayes estimates in population pharmacokinetics: the perception of shrinkage and likelihood ratio Test. AAPS J. 2017;19(1):264-273.

39. Cusack BJ. Pharmacokinetics in older persons. Am J Geriatr Pharmacother. 2004 Dec;2(4):274-302.

40. Patsalos PN, Perucca E. Clinically important drug interactions in epilepsy: general features and interactions between antiepileptic drugs. Lancet Neurol. 2003 Jun;2(6):347-56.

41. Bernus I, Dickinson RG, Hooper WD, et al. Anticonvulsant therapy in aged patients. Clinical pharmacokinetic considerations. Drugs Aging. 1997 Apr;10(4):278-89.

42. Hayes MJ, Langman MJ, Short AH. Changes in drug metabolism with increasing age: 2. phenytoin clearance and protein binding. Br J Clin Pharmacol. 1975 Feb;2(1):73-9.

43. Soga Y, Nishimura F, Ohtsuka Y, et al. CYP2C polymorphisms, phenytoin metabolism and gingival overgrowth in epileptic subjects. Life Sci. 2004;2;74(7):827-34.

44. Mamiya K, Ieiri I, Shimamoto J, et al. The effects of genetic polymorphisms of CYP2C9 and CYP2C19 on phenytoin metabolism in Japanese adult patients with epilepsy: studies in stereoselective hydroxylation and population pharmacokinetics. Epilepsia. 1998;39(12):1317-23.

45. Wolf GK, McClain CD, Zurakowski D, et al. Total phenytoin concentrations do not accurately predict free phenytoin concentrations in critically ill children. Pediatr Crit Care Med. 2006;7(5):434-9.

46. Richette P, Bardin T. Gout. Lancet. 2010; 375:318-328.

47. Mandal AK, Mount DB. The molecular physiology of uric acid homeostasis. Annu Rev Physiol. 2015; 77: 323-345.

48. Loeb JN. The influence of temperature on the solubility of monosodium urate. Arthritis Rheum. 1972; 15: 189-192.

49. 日本痛風・核酸代謝学会 ガイドライン改訂委員会 編集. 高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン (第 3 版). 2019.

50. グラクソ・スミスクライン株式会社. ザイロリック® インタビューフォーム. 2018 年 1月 (新様式第 9 版).

51. Day RO, Graham GG, Hicks M et al. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of allopurinol and oxypurinol. Clin Pharmacokinet. 2007; 46: 623-644.

52. 佐治正勝. アロプリノール服用患者における血中オキシプリノール濃度と腎機能. 日腎会誌. 1996; 38: 640-650.

53. Hande KR, Noone RM, Stone WJ. Severe allopurinol toxicity. Description and guidelines for prevention in patients with renal insufficiency. Am J Med. 1984; 76: 47-56.

54. 沢井製薬株式会社. アロプリノール錠「サワイ」 添付文書. 2013 年 6 月 (第 16 版).

55. Jusko WJ, Ko HC. Physiologic indirect response models characterize diverse types of pharmacodynamic effects. Clin Pharmacol Ther. 1994; 56: 406-419.

56. Krishnan E. Reduced glomerular function and prevalence of gout: NHANES 2009-10. PLoS One. 2012; 7: e50046.

57. Wright DF, Duffull SB, Merriman TR et al. Predicting allopurinol response in patients with gout. Br J Clin Pharmacol. 2015; doi: 10.1111/bcp.12799. [Epub ahead of print]

58. Aspen. Zyloric Tablets 100mg, 300mg Summary of Product Characteristics. Updated 13-Aug-2015.

59. Prometheus Laboratories Inc. ZYLOPRIM® (allopurinol) PRODUCT INFORMATION. Revised 11/2009.

60. Vázquez-Mellado J, Morales EM, Pacheco-Tena C et al. Relation between adverse events associated with allopurinol and renal function in patients with gout. Ann Rheum Dis. 2001; 60: 981-983.

61. Stamp LK, O'Donnell JL, Zhang M et al. Using allopurinol above the dose based on creatinine clearance is effective and safe in patients with chronic gout, including those with renal impairment. Arthritis Rheum. 2011; 63: 412-421.

62. Paisansinsup T, Breitenstein MK, Schousboe JT. Association between adverse reactions to allopurinol and exposures to high maintenance doses: implications for management of patients using allopurinol. J Clin Rheumatol. 2013; 19: 180-186.

63. Dalbeth N, Kumar S, Stamp L et al. Dose adjustment of allopurinol according to creatinine clearance does not provide adequate control of hyperuricemia in patients with gout. J Rheumatol. 2006; 33: 1646-1650.

64. Stamp L, Gow P, Sharples K et al. The optimal use of allopurinol: an audit of allopurinol use in South Auckland. Aust N Z J Med. 2000; 30: 567-572.

65. Stamp LK, Taylor WJ, Jones PB et al. Starting dose is a risk factor for allopurinol hypersensitivity syndrome: a proposed safe starting dose of allopurinol. Arthritis Rheum. 2012; 64: 2529-2536.

66. Khanna D, Fitzgerald JD, Khanna PP et al. 2012 American College of Rheumatology guidelines for management of gout. Part 1: systematic nonpharmacologic and pharmacologic therapeutic approaches to hyperuricemia. Arthritis Care Res. 2012; 64: 1431-1446.

67. Graham GG, Kannangara DR, Stocker SL et al. Understanding the dose-response relationship of allopurinol: predicting the optimal dosage. Br J Clin Pharmacol. 2013; 76: 932-938.

68. 緒方貴洸 ら. 母集団薬効解析によるアロプリノールからフェブキソスタットへ切替え時の血清尿酸値に及ぼす影響因子の探索. 医療薬学. 2018; 44 : 205-214

参考文献をもっと見る

全国の大学の
卒論・修論・学位論文
を
一発検索！

この論文の関連論文を見る